文:癌症新觀點/話聊俱樂部/茱麗葉乳醫集團 陳駿逸醫師

2020年5月美國食品與藥物管理局(FDA)宣布核准諾華(Novartis)的標靶藥Tabrecta (capmatinib)，該藥物是FDA首款批准的，針對具有MET突變的非小細胞肺癌。

MET 常見的標靶藥物有德國默克（Merck KGaA）的tepotinib、AstraZeneca 和ChiMed 的savolitinib 以及諾華(Novartis)的capmatinib。

肺癌是最常見的惡性腫瘤，也是精準治療得到很好體現的一個瘤種。自2003年標靶治療元年開始，從常見靶點EGFR，再到少見靶點ALK、ROS1和MET，NSCLC的靶向治療經歷了長足的發展。近幾年，MET突變是非小細胞肺癌的治療成爲研究熱點。

間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）的訊號通路異常活化會造成腫瘤細胞的增殖和轉移。MET基因是非小細胞肺癌的一種重要腫瘤驅動基因，針對MET 14突變的標靶治療藥物給MET突變晚期肺癌患者帶來新的希望。

在MET這個基因突變這個層面上，目前研究最多的就是MET 14跳躍性突變和MET續發性抗藥這兩個領域。

對于非小細胞肺癌的MET外顯子 14跳躍性突變，是獲美國FDA核准的第一個MET抑制劑，該藥的核准是根據GEOMETRY mono-1的研究，該研究中capmatinib無論在初次治療患者還是過去已經使用其他治療的患者，都取得了非常好的療效。Capmatinib在第一線治療的患者取得很好療效，有效率達67.9%，中位無疾病惡化時間(PFS )有12.4個月，整體存活時間(OS)更是達到20.8個月。而GEOMETRY mono-1研究是針對MET 外顯子14跳躍性突變的非小細胞肺癌樣本量最大的臨床研究。Capmatinib是目前全球第一個經過多個臨床試驗組驗證的治療非小細胞肺癌具備MET 外顯子14跳躍性突變的藥物。

針對其他MET基因异常如擴增、重排等的標靶治療陸續研發中。針對MET這個靶點，標靶藥物應該會有更多用武之地。

非小細胞肺癌的MET基因變異形式包括有突變、擴增、重排和過度表達，其中以第14號外顯子跳躍性突變和MET基因擴增的發展成標靶治療的價值較大。對于非小細胞肺癌有MET基因擴增的拷貝數高者使用標靶治療的效果不錯，拷貝數不是很高者用標靶治療的獲益仍有待討論。對于第14號外顯子跳躍性突變，從原來的多靶點的標靶抑制劑到現在的單靶點的抑制劑，例如capmatinib、tepotinib等，確實讓醫界看到了非常好的治療獲益，尤其是單一靶點的藥物具有精准醫療、高效能低毒性的特點。

而capmatinib是精准的MET突變的抑制劑，在MET 第14號外顯子跳躍性突變用於非小細胞肺癌的治療中表現出非常好的抗腫瘤活性。GEOMETRY mono-1研究中，capmatinib在初次治療患者還是過去已經使用其他治療的患者的治療反應率分別達到67.9%和40.6%，中位整體存活時間分別爲20.8個月和13.6個月。就安全性來看，副作用主要表現在消化道反應如噁心嘔吐以外周邊水腫，通過减量和暫停用藥的作法，讓患者基本上是可以耐受，總體來說耐受性良好，體現了精診治療的高效、低毒特點。

在亞洲的非小細胞肺癌中，EGFR突變占比較高，達30%~40%。MET基因作爲續發/共同性的驅動基因，在EGFR標靶抗藥後，有5%~20%的患者會出現MET基因擴增的旁路活化，這是EGFR標靶抗藥的重要原因之一。對于這部分患者，如何開發新的治療是臨床破切需要解決的問題。目前有這樣的臨床研究，以EGFR標靶藥物搭配capmatinib治療在EGFR標靶抗藥且有MET基因擴增的患者，在MET基因拷貝數≥6的患者，這種聯合治療可以觀察到治療反應率有47%，療效令人欣喜的。2021年ASCO年會上發表的最新公布的研究數據顯示，中位整體存活時間超過了1年，達到13.9個月，整體耐受性良好。2021年ESMO大會上更新的安全性數據更進一步證實了EGFR標靶藥物搭配capmatinib治療在MET失調的肺癌中的患者可耐受性。

除了EGFR標靶抗藥且有MET基因擴增外，MET原發突變的患者，以EGFR標靶藥物搭配capmatinib治療應該可以提高EGFR標靶原有的療效、克服標靶抗藥將會是一個非常有效的途徑，未來的應用前景非常廣闊。從現有數據來看，這種聯合治療確實能够較EGFR-標靶藥更能提高有效率。至于何時是使用聯合時機等具體策略，值得在未來的研究中進一步探討。

但最重要的是如何找出MET基因拷貝數擴增、MET 第14號外顯子跳躍性突變等，才是標靶藥物正確使用的先機，所以精準准檢測尋找靶點是最重要的基礎。對那些是少見的突變個人來說都是無價的，由于是肺癌人數眾多，雖然即使這些突變的發生率低，精準檢測更是開展肺癌治療最重要的基本動作，在診斷肺癌時，怎樣利用好患者的有限標本、通過合適的檢測方法找到罕見的基因突變就顯得非常重要。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

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