化療引起之周邊神經病變亟待關注的副作用問題

文:癌症新觀點/話聊俱樂部/茱麗葉乳醫集團 陳駿逸醫師

化療引起之周邊神經病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是由化療藥物沉積周邊神經後而直接損傷周圍神經系統所導致的一種神經毒性副作用。目前，尚無有效的方法來預防或治療，但卻帶給患者許多生活上與工作上、醫療上的不利影響。

首先在治療過程中，癌症患者往往由於化療引起之周邊神經病變的問題可能會減少化療藥物劑量，因此中止了可能治癒或是控制腫瘤的化療方案，甚至因而被迫改變治療方案。

對大多數化療引起之周邊神經病變的患者來說，剛開始的治療就是停用導致周邊神經病變的藥物，之後神經病變大多可能會改善或緩解。

但是，有時候化療很可能是一種延長該名患者生命的重要治療手段，因此在治療療程中停用化療藥物常常顯得異常困難。而且，臨床上患者可能會因為擔心因此失去了原有治療腫瘤的有效方法，而不向醫生陳述或報告其所發生的神經毒性症狀，甚至選擇默默地忍受周邊神經病變的症狀，天真地以為待抗癌成功後不久必能消失。

然而，實際上的困境，無論是化療引起之周邊神經病變的預防性治療，還是化療引起之周邊神經病變發生後的症狀治療，均未顯示出目前的醫療處置有明確的療效。因為目前尚無具有充分支持證據的醫療方法或藥物來治療患者的化療引起之周邊神經病變，因此，目前最好的治療方法仍然是針對化療引起之周邊神經病變的症狀處置。

因此，了解化療引起之周邊神經病變的高危險因子，避免應用或減少可能會導致化療引起之周邊神經病變的藥物；試圖幫助病患找出無害且實用的預防和治療化療引起之周邊神經病變之有效方法和藥物。

另外，在確保化療一定療效的同時，最大程度的減少化療引起之周邊神經病變的不良反應，進而提高癌友的生活品質，已然成為亟待關注的化療相關副作用。

首先是運動對化療引起之周邊神經病變有何作用呢?

根據統計，超過50%患者接受鉑類、長春花鹼類和紫杉醇類藥物化療的癌症患者會發生化療引起之周邊神經病變，其症狀表現為手足麻木、刺痛、疼痛和運動障礙。化療引起之周邊神經病變會降低生活品質，屬於增加死亡率的劑量限制性的副作用。現在並還沒有官方核准之任何可以治療化療引起之周邊神經病變的藥物，而關於運動等行為療法對於化療引起之周邊神經病變效果的研究很少。2016年美國臨床腫瘤醫學會年會(ASCO)發表了一項第3期隨機性、對照性研究的二次分析，主要在探索運動對化療引起之周邊神經病變的作用，並希望解此找出可能鑒別出能夠獲益於運動的化療引起之周邊神經病變之族群的相關因子。

共有鉑類、長春花鹼類和紫杉醇類藥物化療的314位癌症患者（平均年齡56±11歲，92%為女性，78%為乳癌），隨機接受標準化療或者化療同時搭配癌症患者運動專案（EXCAP）。EXCAP是標準及個體化中等強度的運動專案，患者在家庭中進行的為期6週的漸進性步行和持續性鍛煉的運動療程。

該項研究結果發現，和對照相比，運動顯著降低了化療引起之周邊神經病變的發生，而且70歲以上之老年患者從運動中獲益最多。所以該研究的結論是運動確實降低了鉑類、長春花鹼類和紫杉醇類藥物化療患者的化療引起之周邊神經病變，老年人獲益更多。

另外其他共病因素和化療引起之周邊神經病變風險之間，有無特殊的關係呢?

一項研究評估了接受紫杉醇類化療的患者中，常見合併其他共病因素和發生化療引起之周邊神經病變之間的關係。研究方法是從SWOG資料庫找出西元1999至2011年間，進行紫杉醇類化學藥物治療的臨床試驗患者。根據患者身份證、性別、出生日期與醫療資料進行聯結。評估以下可能和化療引起之周邊神經病變相關的疾病，如糖尿病、甲狀腺功能低下症、高膽固醇血症、高血壓、帶狀皰疹、周邊血管疾病和自體免疫病。使用多變數回歸統計分析方法去建立發生中、重度化療引起之周邊神經病變風險的風險模型。

該項研究一共納入23個研究，共計1401名患者。其中18%的患者發生中、重度化療引起之周邊神經病變。和歐洲紫杉醇比較，接受太平洋紫杉醇的患者更容易於發生神經病變，風險比值為2.20。

紫杉類藥物如果合併鉑類化療，更容易發生化療引起之周邊神經病變。年齡每增加1歲，風險明顯地增加4%。沒有糖尿病的患者相比，具有糖尿病併發症的患者，其化療引起之周邊神經病變風險大約增加一倍。而伴有自體免疫病的患者，反而化療引起之周邊神經病變風險會明顯地降低一半。與不接受紫杉醇及鉑類的糖尿病患者相比，患有糖尿病接受紫杉醇類治療患者的中、重度化療引起之周邊神經病變風險反而明顯地提高。

總而言之，該項大型的回溯性研究發現，除了藥物相關因素，年齡和糖尿病病史應該是發生化療引起之周邊神經病變的獨立風險因子。有趣的是，研究者也觀察到具有自體免疫病病史者，反而化療引起之周邊神經病變的風險降低。如果有其他有效癌症治療選擇的話，對於有糖尿病併發症的患者應該儘可能避免紫杉醇類或紫杉醇合併鉑類的化學治療。

而生活方式、體重指數(BMI)是否也會影響化療引起之周邊神經病變的發生呢?

一項名為Pathways的研究，再探討乳癌女性的體重指數與生活方式，對其接受紫杉醇類化療引起之周邊神經病變的發生，有何影響?

該項研究是一個由西元2006至2013年間，於加州北部Kaiser Permanente進行的關於侵襲性乳癌女性的前瞻性的臨床試驗，討論了體重指數（BMI）、生活方式因素和其接受紫杉醇類化療引起之周邊神經病變的發生之間的關係。

共收錄了接受紫杉醇類化療的1608名女性乳癌患者中，評估了受試前和6個月後的體重指數（BMI）（正常：＜25 kg/m2，過重：25-30kg/m2，肥胖：≥30 kg/m2），水果/蔬菜攝入量（低：＜35 次/周，高：≥35次/周），中、高強度的體能活動（PA）時間（低：＜2.5 小時/周，中：2.5-5小時/周，高：＞5小時/周），有否添加抗氧化劑（不使用、化療期間中止、繼續使用、化療期間開始使用），和其他特徵。

受試前，有33%患者為肥胖，58%患者屬於低水果/蔬菜攝入量，31%患者屬於低體能活動（PA）時間，10%患者彙報其於治療期間有抗氧化劑使用。

多變數分析中，6個月和24個月的化療引起之周邊神經病變惡化，發現較少發生于高體能活動（PA）時間的患者。在24個月時，發現較多化療引起之周邊神經病變的情形出現于肥胖患者，風險高出1.5倍。與不使用抗氧化劑患者相比，治療期間開始使用或中止抗氧化劑患者更傾向于出現化療引起之周邊神經病變。

所以該項研究告訴我們，接受紫杉醇類化療的乳癌患者中，化療期間肥胖、低體能活動和抗氧化劑的使用變化，與日後發生嚴重及持續的化療引起之周邊神經病變有高度相關性。

鈣錳福地吡（calmangafodipir ，PledOx）這種藥物通常作為核磁共振檢查的造影劑。一次偶然的機會，研究人員發現鈣錳福地吡能夠在癌症治療中保護健康細胞。鈣錳福地吡，可以通過減少化療產生的自由基降低化療藥物的副作用。

瑞典林雪平大學教授羅夫·安德森稱，他們發現鈣錳福地吡影響氧自由基的形成，而這是導致化療副作用的一大主要原因。於是，研究人員用患癌小鼠進行實驗，在對小鼠進行化療的同時配合使用錳福地?。結果發現，化療藥物在抑制腫瘤的同時並未對白細胞造成損傷，由白細胞構成的免疫屏障依舊在發揮作用。而唯一的問題是，鈣錳福地吡的使用導致了錳在小鼠體內的大量釋放，大劑量的錳同樣有毒，可能導致腦損傷等其他副作用。

2016年美國臨床腫瘤醫學會年會(ASCO)發表了鈣錳福地吡（calmangafodipir ，PledOx）對化療引起之周邊神經病變的長期預防效果，研究者探討了轉移性大腸直腸癌患者，隨機使用安慰劑對照與鈣錳福地吡的PLIANT研究。

化療引起之周邊神經病變是大腸直腸癌化療藥物oxaliplatin治療後的常見併發症。Calmangafodipir（CaM）在動物實驗中可以有效預防oxaliplatin治療後的不良反應。在第一期研究中，鈣錳福地吡劑量增加至10 μmol/kg時，耐受性良好，可以有效抑制化療引起之周邊神經病變的發生。2016年美國臨床腫瘤醫學會年會(ASCO)發表的是隨機安慰劑對照、多中心的第二期臨床試驗，旨在評估鈣錳福地吡治療化療引起之周邊神經病變的安全性和療效。

PLIANT臨床試驗收錄了173名，每2週接受FOLFOX-6（oxaliplatin 85 mg/m2，leucovorin 200mg/m2，5FU灌注400mg/m2，5FU 24小時連續輸注2400 mg/m2）作為第一線或二線治療的大腸直腸癌化療患者。化療前10分鐘使用鈣錳福地吡 2或5μmol/kg或安慰劑，靜脈注射5分鐘。

PLIANT臨床試驗發現鈣錳福地吡的耐受性良好。在3-8週療程的鈣錳福地吡5 μmol/kg治療組其化療引起之周邊神經病變的發生率顯著降低。鈣錳福地吡具有劑量依賴性和顯著持續的減少化療引起之周邊神經病變的作用。

所以，新穎化療保護劑鈣錳福地吡對於預防急、慢性的化療引起之周邊神經病變，具有顯著效果。但對於大腸直腸癌化療FOLFOX-6的抗腫瘤作用沒有不利\影響。

對於化療引起之周邊神經病變，過去一直有余化療期間穿戴冰凍手套襪子，可以減少乳癌紫杉醇化療導致周邊神經病變的作用。2016年美國臨床腫瘤醫學會年會(ASCO)發表了一項相關議題的自身對照臨床試驗。該項研究收錄接受每1 周靜脈輸注治療太平洋紫杉醇（80 mg/m2）且至少12週療程的乳癌患者。患者於輸注過程中利側穿戴冰凍手套襪子 90分鐘。非利側做為無治療對照。

最後共有36名患者可以進行結果分析。沒有患者因為穿戴冰凍手套襪子不能耐受而脫離研究。穿戴冰凍手套襪子確實可以有效減輕化療引起之周邊神經病變的客觀和主觀症狀及其導致的功能障礙。

#針灸

#化療

#周邊神經病變

#化療引起的周邊神經病變

#CIPN

#乳癌

#紫杉醇類

#鉑類

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

知識就是力量(Knowledge is Power. )

給自己一個希望(Hope is something you give yourself. )

抗癌路上 你(妳)並不孤單

歡迎至Youtube訂閱癌症新觀點醫學教育頻道 幫助你贏在抗癌的起跑點

https://www.youtube.com/user/omegapeng