台中醫院腫瘤中心/台中市全方位癌症關懷協會理事長

陳駿逸 醫師 主講

2009年10月1日起，台灣健保開始給付Sorafenib用於轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗之晚期肝細胞癌，並符合下列條件之一：

I.肝外轉移（遠端轉移或肝外淋巴結侵犯）的 Child-Pugh A class 患者。

II.有大血管侵犯，指的是腫瘤侵犯主門靜脈或侵犯左/右靜脈第一分支的 Child-Pugh A class 患者。

III. 經導管動脈化學藥物栓塞治療失敗之晚期肝細胞癌，其Child-Pugh A class 的患者，需提供患者於12個月內 ≧3 次局部治療之記錄。

2008年中國北京首次舉辦奧運，這是華人為主的國家第一次舉辦世界級的運動比賽。而50年來第一次，肝癌終於有了有效的全身性治療Sorafenib，也在那一年首度投入了晚期肝癌治療的行列，台灣也在2009年健保開始給付。

後續又有許多標靶藥物投入肝癌治療的研究當中，原本以為Sorafenib讓人類肝癌的全身性治療露出了曙光，應該可以乘勝追擊，然而在後續的肝癌新藥研究中，全部鎩羽而歸，沒有第2個藥物被證明是有效的肝癌全身性治療。西元2007~2016年，真的可以說是肝癌失落的10年。人類對抗肝癌，好像又再次陷入膠著停滯的狀態。

所幸拜分子生物技術的進展，讓我們重新探索肝癌細胞生長與腫瘤微環境及腫瘤血管新生的訊號傳遞機制，試圖再去找尋有用的標靶明星藥物，好試圖阻斷腫瘤細胞生長與腫瘤微環境的後勤補給，尋找下一個晚期肝癌全身性治療的新希望。

經過西元2007~2016年，那10年人類對抗肝癌，可以說是屢戰屢敗。然而或許蹲下來是為了飛躍而起做準備。西元2016年，肝癌全身性治療再度大爆發了一線治療的龍頭之爭，究竟是怎麼回事呢? lenvatinib ，內地稱為侖伐替尼。是由日本衛采株式會社自主研發的多靶點受體酪氨酸激酶的標靶藥物，該標靶藥物主要作用於VEGF受體、FGF受體與RET，先前已經被美國、日本、台灣等多個國家核准，可以用於甲狀腺癌和腎細胞癌的治療。

lenvatinib一方面透過作用於RET與PDGFR途徑的訊號傳遞通路，阻斷腫瘤細胞的增殖;另一方面，經由抑制血管生成的VEGFR和FGFR，進而抑制腫瘤血管的生成。還透過抑制FGFR與PDGFR途徑的的訊號傳遞通路，阻斷腫瘤微環境的後勤補給。

「REFLECT」研究是一個的open label(開放標籤)、多中心、隨機、非劣效性的 (non-inferiority)三期臨床試驗。臨床試驗中收錄了954名無法切除或轉移性的肝癌患者，分別接受了lenvatinib或sorafenib的治療，這些患者先前都沒有接受過任何前期治療。

試驗結果顯示，在總體生存期的指標上，lenvatinib與sorafenib兩相比較，旗鼓相當，達到了該試驗的非劣效性標準。然而在PFS，也就是無疾病進展期方面，lenvatinib則明顯優於sorafenib，lenvatinib會比起sorafenib更能延緩肝癌疾病惡化的風險高達34%。腫瘤治療有效率方面，也是lenvatinib優於sorafenib，分別是24%與9.2%。

●lenvatinib一線治療晚期肝癌的全球3期臨床試驗取得了成功的結果，具有三個方面的重要意義。

第一、sorafenib於西元2007年上市，之後的這10年沒有一個肝癌的一線治療研究成功。而「REFLECT」研究結果，lenvatinib完全達到了預設的目標，可以與sorafenib的療效媲美。

第二、該研究由許多華人專家共同努力，「REFLECT」研究共收錄了288例華人病例，佔全球總數的近1/3，是全球各國家中入組患者數量最多，現任台大癌醫中心院長鄭安理教授、義大癌醫院饒坤銘副院長都是重要推手。

第三、研究亞組分析發現，lenvatinib對於亞洲及台灣、中國常見的肝癌類型，也就是B型肝炎病毒感染相關的肝癌，療效更佳，這一點是sorafenib過去所不具備的。

目前台灣、香港與中國大陸3個華人為主的地區，使用lenvatinib治療晚期肝癌患者，治療經驗又是如何?

根據2018年發表的研究結果，台灣、香港與中國大陸3個華人為主的地區，使用lenvatinib治療的成績，平均整體存活時間有15個月，較「REFLECT」研究發表的平均整體存活時間13.6個月要來的長。再一次證明lenvatinib對於台灣、香港及中國地區華人常見的肝癌類型，也就是B型肝炎病毒感染相關的肝癌，療效更佳。

lenvatinib藥物本身為膠囊劑型，口服使用，不方便口服的患者，也可以將膠囊先溶解於小杯液體後服用，另外，食物不影響藥物的吸收程度。

這張圖顯示的是lenvatinib產生的皮膚副作用，稱為手足皮膚反應，一般來說，這種副作用較常出現於sorafenib。病人開始接受lenvatinib治療之後，可能很快的2週後，會在手足皮膚處出現敏感且呈鱗片狀，外緣發紅並起水泡的病灶，水泡數週之後可能會疼痛且變厚，像雞眼般的角質化增生，稱之為”手足皮膚反應”。而”手足皮膚反應”的臨床症狀通常出現於承受最多壓力的皮膚區域，例如：指尖、趾尖、手心和腳底。

其他lenvatinib常見的不良反應:有腹瀉、高血壓、蛋白尿、甲狀腺功能低下、倦怠感、聲音沙啞、肝功能異常、皮疹。