台中醫院腫瘤中心/台中市全方位癌症關懷協會理事長

陳駿逸 醫師 主講

晚期肝癌。指的是體能狀況尚可、有輕微症狀、但尚可從事輕便活動，還可以自我照顧、但無法工作。腫瘤有大血管、例如肝門靜脈的侵犯、有遠端器官的轉移。肝功能輕度或中等程度的功能不佳。 晚期肝癌的治療策略是全身性治療。有效的治療，存活時間有機會超過1年。

在中國，晚期肝癌患者比例高達58%，總體人群的5年存活率僅有5%。所以瞭解晚期肝癌的全身性治療是非常重要。

晚期肝癌的治療策略是全身性治療、包括標靶治療、免疫治療。 許多癌症的漫漫抗癌路，宛如400公尺接力賽。晚期肝癌的全身性治療，該如何妥善布局標靶治療與免疫治療呢? 400公尺接力賽第一棒該找誰? 晚期肝癌的第一線全身性治療該用誰先上場呢?

賣座電影變形金剛，英文片名叫Transformers，第1集是在2007年上映的。 2007年以前，雖然晚期肝癌有許多藥物用於臨床治療，包括化療、干擾素、內分泌治療等，但實際上在2007年以前，晚期肝癌卻是沒有有效的全身性治療。 這也造成了2007年以前，晚期肝癌的整體平均存活時間大約只有4.5個月左右。 拜分子生物技術的進展，晚期肝癌的全身性治療燃起了新的希望，那就是標靶治療透過癌症生長訊號傳遞機制的干擾，直接阻斷腫瘤細胞生長與修復的能力，可否有機會成為晚期肝癌有效的全身性治療? 癌細胞之所以可以不斷地分裂下去，一個很重要的因素，就是血管新生。當腫瘤超過2-3 mm大小時，就必需啟動血管新生來獲取養份。部分標靶治療還可以透過抑制腫瘤的血管新生，達到抗癌的目的。

Sorafenib一方面通過作用於Raf/MEK/ERK途徑的訊號傳遞通路，而阻斷腫瘤細胞的增殖;另一方面Sorafenib經由抑制血管生成的VEGFR和PDGFR，與抑制驅動血管生成因子釋放的Raf/MEK/ERK途徑，進而抑制腫瘤血管生成。 因此sorafenib被認為同時具有的抗血管生成和抗腫瘤細胞增殖的雙重作用機轉，可以選擇性抑制腫瘤細胞生長與血管新生,進而促使腫瘤細胞的凋亡。

西元2007年，一項名為SHARP的3 期臨床試驗，比較安慰劑與Sorafenib在晚期肝癌的一線治療療效，結果Sorafenib治療組的平均整體存活時間有10.7個月，而對照組使用安慰劑治療則只有7.9個月，Sorafenib使用在晚期肝癌的一線治療，可以減少因肝癌死亡的風險高達44%。這是50年來第一次， 肝癌終於有了有效的全身性治療Sorafenib。而且對於C型肝炎所導致的肝癌成效優於B型肝炎所導致的肝癌。 後來現任台大癌醫中心院長鄭安理教授，又在亞太地區如法炮製了另一個3 期臨床試驗，比較安慰劑與Sorafenib在亞太地區晚期肝癌的一線治療的療效，結果Sorafenib治療組的平均整體存活時間有6.5個月，而對照組使用安慰劑治療則只有4.2個月，Sorafenib使用在晚期肝癌的一線治療，可以減少因肝癌死亡的風險在亞太地區高達32%

病人開始接受Sorafenib治療之後，可能很快的2週後，會在手足皮膚處出現敏感且呈鱗片狀，外緣發紅並起水泡的病灶，水泡數週之後可能會疼痛且變厚，像雞眼般的角質化增生，稱之為”手足皮膚反應”。而”手足皮膚反應”的臨床症狀通常出現於承受最多壓力的皮膚區域，例如：指尖、趾尖、手心和腳底。 而後來陸續有許多相關研究，而在Sorafenib治療患者的回顧性研究發現，不良反應中的手足皮膚反應的出現與存活率增加有一定的相關性，死亡風險反而因手足皮膚反應的出現而降低。

2009年10月1日起，台灣健保開始給付Sorafenib用於晚期肝癌的治療，目前給付條件如下:

轉移性或無法手術切除且不適合局部治療或局部治療失敗之晚期肝細胞癌，並符合下列條件之一：

I.肝外轉移（遠端轉移或肝外淋巴結侵犯）的 Child-Pugh A class 患者。

II.有大血管侵犯，指的是腫瘤侵犯主門靜脈或侵犯左/右靜脈第一分支的 Child-Pugh A class 患者。

III. 經導管動脈化學藥物栓塞治療失敗之晚期肝細胞癌，其Child-Pugh A class 的患者，需提供患者於12個月內 ≧3 次局部治療之記錄。

目前台灣在Sorafenib被健保核准使用於治療晚期肝癌患者，治療經驗又是如何？ 根據2017年發表的研究結果，台灣醫師晚期肝癌使用Sorafenib治療的成績，平均整體存活時間有8.6個月，較2009年鄭教授發表的平均整體存活時間6.5個月而言，在不到10年的時間，台灣醫師又讓Sorafenib一線治療晚期肝癌的成績，更上一層樓。

2008年中國北京首次舉辦奧運，這是華人為主的國家第一次舉辦世界級的運動比賽。而50年來肝癌終於有了有效的全身性治療Sorafenib，也在那一年首度投入了晚期肝癌治療的行列，台灣也在2009年健保開始給付。 後續又有許多標靶藥物投入肝癌治療的研究當中，原本以為Sorafenib讓人類肝癌的全身性治療露出了曙光，應該可以乘勝追擊，然而在後續的肝癌新藥研究中，全部鎩羽而歸，沒有第2個藥物被證明是有效的肝癌全身性治療。西元2007~2016年，真的可以說是肝癌失落的10年。人類對抗肝癌，好像又再次陷入膠著停滯的狀態。 所以一直到2017年，這十年來，sorafenib仍然是美國FDA唯一被核准用晚期於肝癌的全身性治療。始終在晚期肝癌的治療領域，拔得頭籌，而且霸主地位10年來始終保持。 Sorafenib狂贏的程度，可能只有田徑場上的傳奇-牙買加閃電，可以比擬。牙買加閃電從2008年北京奧運開始，拿下400公尺接力賽金牌的三連霸，縱橫奧運田徑場達12年之久。