血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

發現了不同的乳癌亞型和臨床階段中特定病原體的豐度變化，例如:荷爾蒙受體陽性乳癌患者中耐放射甲基桿菌的增加或 Blautia spp. 的減少。腸道微生物群可以透過細菌干擾雌激素代謝，因為它們存在​​β-葡萄醣醛酸酶，可以將雌激素去結合為遊離雌激素(壞荷爾蒙)，然後透過腸肝循環輸送到身體的遠處，例如乳房造成乳癌。

益生菌是一種能夠維持健康微生物群和恢復有益微生物組成的活細菌。

益生菌最顯著的特徵是產生對抗細菌物質、致癌物或製造出其他對人體健康具有藥物特性的有益物質。

益生菌和益生元對腸道菌叢與乳癌的影響。

益生菌是活的有益細菌，是可以協助恢復腸道失調的微生物群。

一些乳酸桿菌種群被認為是乳酸菌中具有抗癌作用。另一方面，益生元通常是不可以消化的纖維，因此有助於腸道中有益細菌的增生。一些屬於擬桿菌門和厚壁菌門的細菌，會將不可消化的纖維轉化為植物性雌激素和短鏈脂肪酸 (SCFA)。這些細菌衍生的代謝物以及其他衍生物，具有對抗腫瘤特性和抗雌激素和抗增殖作用，可以降低罹患乳癌風險及控制乳癌的發展。

多項體外和體內研究證實益生菌對乳癌的影響。

瑞士乳桿菌R389發酵乳對有局部乳癌存在時，可以協助乳房的免疫調節能力。給長乳癌的小鼠餵食L. helveticus R389 發酵乳，並注射以後，小鼠血清和乳腺細胞中的IL-10 之細胞激素水平會升高，而IL-6 細胞激素水平會降低，這也導致乳癌細胞受到抑制。

研究發現口服嗜酸乳桿菌對移植乳癌的 BALB/c 小鼠之免疫反應會有所影響。作者認為，每日食用嗜酸乳桿菌可以增加脾臟細胞中免疫調節細胞激素 IL-12 的產生，同時降低小鼠的腫瘤生長率。

研究也發現口服羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteria) 益生菌，可抑制兩種小鼠模型中的早期乳癌發生，其中一組小鼠具有乳癌的遺傳易感性，另一組小鼠則是因為西式飲食餵養，從而發展出乳癌。此外，也有人觀察發現，長期服用植物乳桿菌 LS/07 可以透過免疫調節機制有效對抗乳癌。

此外，Imani Fooladi 等人的研究證實，在乳癌腫瘤移植至小老鼠前兩週，每天口服嗜酸乳桿菌並持續 30 天，可以顯著提高總體生存率，嗜酸乳桿菌可以促進免疫反應並可能增強抗腫瘤反應。

在臨床試驗中，益生菌顯示出對大腸癌和其他類型癌症患者的生活品質、治療相關副作用和術後併發症，會有助益。然而，乳癌患者益生菌相關的臨床試驗相對較少。

在日本女性中，從青少年時期開始定期食用 L. casei Shirota 和大豆異黃酮，此舉與降低益生菌風險顯著相關，顯示其對癌症發展的預防作用。

個人化腸道益生菌在精準醫療領域又向前邁出一大步，從600多株的腸道微生物菌庫中，挑出最適合定殖於國人體質的十大菌種，再結合個人化的篩選晶片，以自動化微流體生物晶片分析技術，將過去實驗室中需要以人工處理的各項步驟、流程，整合在小小的晶片上，找出適合自己的個人化腸道益生菌，將會更有助於你的乳癌之治療。

益生元指的是能夠增強腸道微生物生長或活性的物質，通常是不可消化的膳食纖維化合物。膳食纖維的益生元成分在腸道中會與有害物質和致癌物質結合，促進其排出和分解，並增加益生菌的生長，抑制致病菌的增殖和致癌物質的產生） 。

膳食纖維可以透過特定的酵素活性去改變腸道菌叢，並影響雌激素的代謝，例如停經後乳癌患者的β-葡萄醣醛酸酶，膳食纖維的攝取量與血液中的雌激素水平無關。但總膳食纖維和可溶性膳食纖維含量較高，會讓梭菌屬細菌的含量降，進而促進β-葡萄醣醛酸酶活性。

植物木脂素在大豆、亞麻籽和芝麻中含量較高，在水果、蔬菜和漿果中也含有一定量的木脂素。這些木脂素會被轉化為腸內酯等化合物，腸內酯是植物雌激素 ，而植物雌激素是結構和功能與哺乳動物雌激素相似的化合物，透過抑制女性雌激素的合成和代謝，以及透過其抗血管生成、抗轉移和表觀遺傳作用對乳癌的防治發揮作用。此外，植物雌激素可以透過抑制芳香酶的酶活性來降低血液中的雌激素水平，對乳癌復發和存活會有正面的影響。

最近一項統合性分析發現，血清腸內酯與停經後乳癌風險之間存在著重要的負相關性，這種相關性在三陰性乳癌中，比在荷爾蒙受體陽性的乳癌中更為明顯，且與HER2 狀態無關。而在木脂素轉化菌（Clostridium saccharogumia、Eggerthella lenta、Blautia producta 和Lactonifactor longoviformis）定殖的無菌大鼠中，也發現了類似的結果，證實腸道微生物從膳食木脂素合成腸木脂素對乳癌的發展具有保護作用。

Fink 等人研究了美國停經前和停經後乳癌患者診斷前植物雌激素（異黃酮）攝取量與乳癌存活率之間的關係，他們發現:與攝取量最低的五分之一異黃酮之族群相比，攝取量最高的五分之一的人其乳癌死亡風險相對較低，但僅限於停經後女性。

另一方面，對中國停經前和停經後乳癌患者進行了診斷前 5 年的研究。在本研究中，則發現攝取量最高三分之一的女性與攝取量最低三分之一的女性相比，在癌症診斷前的大豆攝取量與無病乳癌存活率之間有總體關聯性。

乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等短鏈脂肪酸 (SCFA)， 是由大腸腔內的細菌發酵膳食纖維產生的。丁酸以劑量和時間依賴的方式降低癌細胞的存活率，這與細胞週期停滯和誘導細胞凋亡有關。膳食多酚也是植物產生的天然化合物，存在於水果、蔬菜、穀物、茶、咖啡和葡萄酒中。多酚類會被腸道微生物群生物轉化為衍生物，從而提高了生物利用度。另一方面，多酚類能夠調節腸道微生物群落的組成，主要是透過抑制致病菌的增殖，和刺激有益菌的增殖來調節。在另一項研究中，分析EGCG（茶中存在的一種多酚）對接受放射治療的乳癌細胞增殖、侵襲和血管生成，具有抑制的效果。他們發現 EGCG 提高了患者的放射治療療效。而EGCG 透過降低 DNA 甲基轉移酶的表達和活性，顯著降低 SCUBE2 甲基化狀態，從而抑制乳癌細胞的進展。

腸道微生物在化療藥物的代謝途徑中也發揮活化或去活化化療藥物的重要作用。腸道微生物群的存在情況，會影響藥物的療效程度，並可能對藥物治療乳癌患者的成績產生重大影響。

接受術前輔助化療的乳癌，發現患者之假單胞菌的數量顯著增加。而腸道菌叢失調是癌細胞轉移性播散相關的宿主內在因素。共生腸道微生物群穩態的破壞，會導致循環腫瘤細胞擴散增加。

已經確定腸道菌叢對某些化療藥物（如:cyclophosphamid、cisplatin、irinotecan）的療效或毒性會有影響，cyclophosphamid可以損害腸道黏膜，使腸道對腸道細菌具有通透性，從而造成腸道細菌進入血液。另一方面，有研究利用小鼠模型證明了植物乳桿菌 HY7712 益生菌在腸道菌叢中，具有對抗cyclophosphamid所誘導的免疫抑制的保護作用。而乳癌腸用的蒽環類藥物也能被多種腸道細菌代謝，例如鏈球菌 WAC04685，這些細菌能夠透過去糖基化使doxorubicin失去抗癌活性。此外，經過蒽環類藥物治療後，常見的革蘭氏陽性微生物，例如約氏乳桿菌、鼠乳桿菌、人類腸巴尼斯菌和海氏腸球菌可以經由腸道屏障而進入次級淋巴器官，進而強化宿主的抗癌免疫反應。整體而言，腸道微生物群確實可以干擾蒽環類藥物的生物利用度，從而改變化療藥物的藥物動力學和藥效學。

同樣地，紫杉醇化療也會受到細菌代謝的影響，還能干擾細菌 LPS而 活化免疫系統。而選擇性雌激素受體調節劑（SERM），例如tamoxifen，可以改變腸道微生物組的組成；SERM 對綠膿桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、牙齦卟啉單胞菌、變形鏈球菌、屎腸球菌及嗜熱芽孢桿菌是有毒性。

最近也有研究發現，腸道菌叢的組成對抗癌免疫的效果、和具有免疫原性化療的作用機制上，會有重要影響。事實上，有些細菌，例如 A. muciniphila、脆弱擬桿菌、雙歧桿菌屬。和糞桿菌屬細菌，均與抗癌免疫反應之增強是有關。重要的是，這些細菌也對整體健康有正面的影響，降低代謝系統的紊亂和多種慢性發炎性病變的發生率。腸道微生物群也在化療引起之黏膜發炎的發展和嚴重程度中發揮關鍵的保護作用，而黏膜炎是化療患者胃腸系統最常見的副作用之一。腸道微生物群可以透過影響發炎過程，來減輕或加重黏膜發炎的程度。

腸道之微生物群在宿主免疫系統和抗癌免疫的啟動，起著根本性的作用。此外，腸道之共生菌會產生代謝物，透過上調 Toll 樣受體 (TLR)、活化核因子 κB (NF-κB) 來控制大腸中調節性 T (Treg) 細胞的發育，釋放介白素包括IL-6、IL-17和TNF-alpha，最終導致腫瘤微環境的持續發炎。而慢性發炎透過促發炎細胞激素的持續存在，以及抑制免疫的細胞募集（如 Tregs），不但會降低免疫反應，更深深地影響乳癌的發生和發展。

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