這是一篇2022年發表於腫瘤免疫學期刊的研究報告。

先告訴各位結論:

目前新的研究數據表明，常使用的胃藥之一的質子幫浦抑制劑(醫學上簡稱PPI)，使用該類藥物會讓口腔微生物轉移到腸道，如此會讓癌症患者的免疫檢查點抑制劑的免疫治療療效產生負面的影響。然而，目前還沒有有效的治療方法可以恢復因此所造成免疫治療的療效降低。

為了解決這個問題，日本熊本大學的研究團隊回顧性分析了 118 名接受免疫檢查點抑制劑之免疫治療的晚期或複發性非小細胞肺癌患者，並通過 16S 巨觀基因組學得測序分析了其中 80 名肺癌患者的糞便樣本。 發現使用益生菌MIYARISAN (活性的益生菌，其成份為宮入菌-Clostridium butyricum， MIYAIRI 588，CBM588)的丁酸梭菌療法，證明了MIYARISAN確實可以提高免疫治療在肺癌的療效。

而日本熊本大學的研究團隊更進一步探討了MIYARISAN 到底是如何影響免疫檢查點抑制劑的治療療效，以及如何去影響接受 PPI 治療的肺癌患者其體內的腸道微生物群。

研究團隊發現PPI 治療確實會顯著降低了肺癌免疫治療的療效，然而，服用益生菌Miyarisan卻可以顯著恢復了免疫檢查點抑制劑被PPI藥物所降低的療效，並提高患者的存活率。

此外，使用益生菌Miyarisan後反而會延長了同時接受 PPI 和抗生素治療的患者的總體生存期，因為過去該團隊也發現抗生素的使用也會降低免疫檢查點抑制劑的治療療效。

而肺癌患者的糞便分析表明，PPI 使用者其體內有害的口腔相關致病菌的豐度會比較高，而對於免疫治療有益的腸道細菌其豐度反而比較低。 相較之下，使用益生菌Miyarisan患者的腸道內潛在有害的口腔相關細菌其相對豐度因而會減少。

日本熊本大學研究團隊的研究表明，透過益生菌Miyarisan的定植可以增加共生的微生物群，可能能夠提高需要使用PPI 藥物的癌症患者的免疫治療的效果，突顯出了腸道內的口腔相關微生物群，似乎可以作為癌症免疫療法新治療靶點的潛力。

酪酸菌為人體腸道正常菌群之一，約有700多株，其中安全性高且具有治療效果的菌株編號為第588株，稱為宮入菌(CBM 588)，也稱之為丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。丁酸梭菌是一種梭狀芽孢桿菌，也稱丁酸菌，在細菌學分類上歸屬於梭菌屬。1933年由日本千葉醫科大學宮入近治博士首先發現Clostridium butyricum，因此，又名宮入菌(MIYAIRI 588株)。 而Miyarisan內含有Clostridium butyricum。

丁酸梭菌能夠代謝腸道內的植物纖維進而產生短鏈脂肪酸。丁酸梭菌能通過調節胃酸、腸液和膽汁，抑制多種致病菌生長和繁殖，且能促進大腸上皮細胞增殖，有利於損傷腸道上皮細胞的修復，平衡腸道菌叢生態等功能。

丁酸梭菌已被廣泛用於防治腸道菌群失調所致的急慢性腹瀉、抗生素相關性腸炎、便秘或腹瀉便秘交替症、胃十二指腸潰瘍合併幽門螺旋桿菌感染、過敏性腸道激躁症後群(IBS)等疾病，在日本被用於免疫調節以及癌症輔助治療。

免疫檢查點抑制劑現在已經成為癌症治療的新支柱，開啟了癌症治療的新紀元。 目前為了克服免疫檢查點抑制劑治療的抗藥性，已經進行了廣泛的研究工作。

越來越多的證據表明，腸道微生物群會影響癌症患者對免疫檢查點抑制劑的治療反應。

調節腸道微生物群，已在經臨床前的小鼠腫瘤模型和癌症患者中進行了研究。有趣的是，臨床研究報告稱，從對免疫檢查點抑制劑治療有反應的癌症患者身上所收集的糞便，透過免疫檢查點抑制劑有效者的糞便微生物群，移植到免疫檢查點抑制劑無效者，好來調整其腸道微生物群，反而會使晚期黑色素瘤對免疫檢查點抑制劑無效患者，抗藥性的逆轉。這些研究的發現在在都支持通過使用生物治療性的活細益生菌，來調節癌友的腸道微生物，進而可以克服對免疫檢查點抑制劑的原發性和後天性的耐免疫抗藥性。

許多研究反覆的證明，抗生素會引起的腸道微生物組成產生不利人體的變化，醫學上稱為“菌群失調”，如此是會損害患者對免疫檢查點抑制劑的治療反應，證明完整的腸道微生物群對於提高免疫檢查點抑制劑的療效是至關重要的。所以調整腸道微生物群已然成為癌症治療的一個有吸引力的治療靶點。

胃藥PPI是用於抑制胃酸產生、和治療胃食道逆流症和胃潰瘍等胃腸道疾病的藥物，目前認為其也會影響腸道微生物群的完整性，造成腸道生態失調。而PPI 在癌友的範圍內經常被過量的使用。

針對 PPI 使用者的糞便分析發現了，多種與癌症發展相關的口腔細菌。一些回顧性的研究報告也發現 PPI 之間可能與非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者接受免疫檢查點抑制劑治療後總體生存期較差有關。然而，PPI 使用對免疫檢查點抑制劑療效不利影響之間關聯的潛在機制，目前尚未闡明 。此外，對於同時接受 PPI 或抗生素的癌症患者，沒有有效的治療方法可以逆轉這兩類藥物對免疫檢查點抑制劑療效的降低。

在接受免疫檢查點抑制劑治療的癌症患者中，透過定植特定菌種來調節腸道微生物群的臨床價值，在很大程度上仍然是未知的。而丁酸梭菌是一種產生丁酸鹽、形成孢子的厭氧菌，本來就存在於健康的人類和動物的腸道，以及包括土壤和蔬菜在內的環境中。且丁酸梭菌在腸道感染、大腸激躁症候群、發炎性腸病和代謝性疾病等腸道菌群生態失調相關的疾病中，具有潛在的保護作用，而且已經被研究且安全地在日本用於臨床輔助治療上已有數十年的歷史。

此外，越來越多的證據表明:丁酸梭菌可以藉由短鏈脂肪酸 (SCFA)、丁酸鹽和乙酸鹽的產生，來調節宿主的免疫力。且在 2020 年，日本熊本大學的研究團隊報告了透過使用益生菌Miyarisan，增強晚期肺癌患者免疫治療的療效。目前也有一項隨機分配性的早期臨床試驗，於轉移性腎細胞癌患者中正在探討益生菌Miyarisan 在腎癌雙免疫療法nivolumab/ipilimumab 的價值，初步結果益生菌Miyarisan具有調節腸道微生物的能力組，並且可以增強腎癌雙免疫療法的治療反應。

益生菌之一的假長雙歧桿菌 (Bifidobacterium pseudolongum)可以透過產生肌苷來增強免疫檢查點抑制劑的療效；而益生菌Miyarisan也可以透過調節腸道微生物組的組成，來增加癌症患者中假長雙歧桿菌的駐留。Dizman 和 Meza 等人的研究表明，雙歧桿菌在接受益生菌Miyarisan治療的肺癌患者中，其假長雙歧桿菌的腸道駐留會趨於增加，這些證據都支持了益生菌Miyarisan會透過調節腸道微生物群來提高免疫檢查點抑制劑的療效。

益生菌Miyarisan會將膳食纖維發酵成丁酸鹽(酪酸，butyrate)，而丁酸鹽可以促進腸道上皮屏障的功能，並具有有效的表觀遺傳基因調節的活性。另外，丁酸鹽可以增強與活化的 免疫CD8+ T 細胞的記憶潛能。且研究也發現免疫檢查點抑制劑療效較好的癌症患者，糞便中有較高濃度的丁酸鹽，且其濃度與更優質的療效有顯著相關性。但還需要前瞻性研究去評估糞便丁酸鹽濃度，與接受免疫檢查點抑制劑 時候，合併或不合併使用益生菌Miyarisan治療的癌症患者，其生存獲益之間的關聯。

而產生 IFN-γ 的 CD4+ T 輔助細胞 1 (Th1) 細胞在抗腫瘤免疫中，也發揮了關鍵的作用， IFN-γ 本身俱有抗癌的作用，並可以刺激腫瘤特異性的細胞毒殺性 T 細胞。最近的一項臨床前研究證實益生菌Miyarisan治療在困難梭菌感染期間，確實具有免疫調節作用，且可以增加 Th1 細胞。益生菌Miyarisan治療 可能影響免疫檢查點抑制劑治療後所釋放的 T 細胞，並且可以因此誘導Th1 細胞的促進生成，從而增強免疫檢查點抑制劑的臨床活性。 積累的證據值得在臨床環境中進一步研究。

總之，日本熊本大學研究團隊的研究結果，支持使用益生菌Miyarisan的輔助療法，可以協助恢復需要接受 PPI藥物的癌症患者，但因PPI所因此降低免疫檢查點抑制劑的臨床療效，為益生菌Miyarisan的輔助療法與免疫療法相結合提供了理論依據，尤其是在接受 PPI 或是 PPI 加抗生素治療的癌症患者。

腸道與口腔相關的微生物群可能是癌症免疫療法的潛在新治療靶點。

儘管該研究還是有一定的局限性，但日本熊本大學研究團隊的研究結果提供了第一個實證證明可以透過益生菌Miyarisan的使用，來操縱腸道的共生微生物群，進而在這群因藥物導致腸道菌群失調的癌症患者中，提高免疫療法的治療效果或是恢復免疫療法本該發揮的治療效果。

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