血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

當前的癌症治療方法主要包括:手術切除、放射治療、化學治療和免疫治療，以上療法在努力延展患者生存期的同時，往往伴隨有多種副作用。而腸道微生物在人體健康和疾病的發生發展中扮演了重要的角色，參與了宿主近乎所有的生理生化的過程。

個人化腸道益生菌具有預防疾病、增強免疫力等作用，個人化腸道益生菌可以專一性地、量身裁製式地去強化自身抗癌能力，且能夠改善癌症治療副作用，實現精準醫療的目的。

癌症是目前全世界一個主要的死因，對癌症患者和社會造成巨大的負擔。當前癌症治療主要有四種方式：手術治療、放射治療、化學治療和免疫治療，但治療過程中往往伴隨多種副作用（例如白血球減少、腹瀉、感染、嘔吐、黏膜炎等），會為患者帶來痛苦，因此，尋找更合適的防治措施，儘量減少免疫治療帶來的副作用，提升患者的生活品質。

人體的腸道至少含有500種細菌，居住在腸道的這些微生物可以透過參與多種生物化學反應，對於宿主產生一系列有益的效應，主要包括：

l   為宿主提供能量、合成多種營養素，並產生多種水解酶；

l   透過自身抗原的呈遞，調節宿主的免疫力；

l   通過生態競爭作用，減少有害菌的定植和繁殖；

l   影響宿主細胞的增殖與血管新生；

l   調節腸道內分泌功能、神經傳導物質及神經信號的傳導；

l   影響骨質密度；

l   參與膽鹽、藥物以及毒素的代謝。腸道菌群與神經系統的疾病、代謝性疾病、自身免疫病、炎性疾病及心血管疾病、過敏與情緒睡眠有密切關係。

如同其他生態系統一樣，腸道微生態具有自我調節的能力，但超出限度時，會引發腸道菌群的微生態失調，這可能會造成腸道內環境、乃至整個機體內之穩定狀態出現紊亂，繼而誘導出疾病（包括癌症）的發生發展。而腸道菌群的失調會誘發致癌微生物的感染（例如幽門螺桿菌）、影響細胞基因組的穩定性、干擾細胞死亡和增殖信號的傳導，以促進正常細胞向永生細胞轉化，誘發癌變。

根據世界衛生組織（WHO）定義：

“益生菌是一種或一系列組成明確的且有益於宿主的活性微生物，當攝入一定量後，能夠為宿主帶來有益作用”。但每個人需要攝取甚麼益生菌，其實是完全不同的。所以個人化腸道益生菌，除了可以透過調節宿主自己局部以及全身的免疫功能，還可以因此調節腸道菌群的平衡，以達到促進營養物質吸收、抑制致病菌的定植、改善腸道的微生態和穩定腸道環境的平衡。

所以個人化腸道益生菌能夠改善個人的體質、增強患者對抗癌藥物的反應性、糾正個人因為癌症治療所引起的腸道菌群失調、減少抗生素的使用及改善癌症治療衍生的副作用。

手術治療主要應用於實體癌症，其目的在於移除癌症病灶或是整個受到侵犯的器官。是一種侵入性的治療手段，手術切除種瘤治療往往伴隨創傷、感染、發炎和多種手術後的併發症。此外，手術的介入與術後抗生素的應用，將影響腸道菌群的平衡、破壞腸道屏障的完整性。所以應用個人化腸道益生菌，可以增強患者免疫力與營養水平、減輕發炎反應、改善腸道菌群紊亂、減少抗生素使用、縮短住院時間，達到改善癌症手術治療的併發症。

在兩項關於胃癌的研究中，接受胃部分切除術的患者中，使用個人化腸道益生菌:plantarum MH-301、B. animalis subsp. lactis LPL-RH、L. rhamnosus LGG-18、L. acidophilus的組合，會使病人的營養指數和免疫指數均得到顯著改善；在接受胃全切除術的患者中，使用個人化腸道益生菌菌的病人除了觀察到免疫力提高，還觀察到了發炎水平下降。這兩項研究均表明胃癌患者行胃切除術後使用個人化腸道益生菌作為輔助治療，能夠有效減輕術後併發症、改善預後。

另外，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）的感染是胃癌關鍵的致病因素，某些菌種，立如乳桿菌屬（Lactobacillus）定植於人體胃部時候，可以去拮抗幽門螺桿菌。單獨服用個人化腸道益生菌即可以降低幽門螺桿菌載量，而與抗幽門螺桿菌抗生素聯合使用，可以提高幽門螺桿菌的清除率並減少副作用。因此，利用個人化腸道益生菌來輔助治療幽門螺桿菌感染是一種可行的方法。研究發現個人化腸道益生菌可以通過分泌抗菌物質、微生態的競爭、增強胃黏膜-碳酸氫鹽屏障、提高宿主免疫等方式抑制幽門螺桿菌的生長。

在一項大腸直腸癌臨床研究中，通過血清學測試表明發現益生菌使用組的患者之血液中促炎性細胞激素，例如TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17A、IL-17C及IL-22，均低於未使用個人化腸道益生菌，提示個人化腸道益生菌能夠顯著改善術後的炎症反應。手術後常使用抗生素來預防感染，研究分析發現應用抗生素搭配個人化腸道益生菌可以減輕手術後併發症、提高抗炎、抗感染效果、縮短術後抗生素的應用時間，以及提高術後患者生存期。癌症手術輔助個人化腸道益生菌使用有其益處。

此外，個人化腸道益生菌在大腸直腸癌的預防、診斷中也有進展。例如:嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）的豐度在大腸直腸癌患者中會有顯著降低的情形，且在動物實驗中確定了該菌有防癌的效果，其機制與嗜熱鏈球菌分泌的β-半乳糖苷酶（β-galactosidase）有關係，還有研究發現益生菌有利於執行大腸鏡前的腸道準備，如清腸等之加快恢復。

兩項關於胰-十二指腸切除手術的研究發現，在圍手術期和術後使用個人化腸道益生菌，可以減少胰-十二指腸切除手術後的感染，例如肺炎、菌血症、膽管炎、尿路感染等、減少胰-十二指腸切除手術需要住院時間與抗生素使用時間。

另一項關於壺腹癌手術的研究中，術後使用個人化腸道益生菌可以改善感染、住院時間、抗生素使用、胃排空和死亡率。在手術治療恢復期間使用個人化腸道益生菌的作用機制，主要在調節特異性之腸上皮細胞（intestinal epithelial cells, IECs）、巨噬細胞及周邊血液單核細胞的關鍵信號通路，例如NF-κB、MAPK、PI3K/Akt等，進而影響下游訊號通路，並最終調節多種產物，例如介白素、干擾素等，繼而提高特異性之腸上皮細胞（intestinal epithelial cells, IECs）、周邊血液之巨噬細胞及樹突細胞和T淋巴細胞的功能、影響T淋巴細胞整體數量，及促進抗體分泌、調節腸黏膜細胞的自噬和淋巴細胞亞型的比例，最終產生抵抗生理性壓力與調節細胞激素分泌的效果。此外，益生菌還可以提高術後腸道的緊密連接蛋白-1（claudin-1）、閉鎖蛋白（occludin）及閉鎖小帶（zonula occludens-1）的密度，有助於手術後之腸道黏膜免疫和完整性的恢復。

而使用個人化腸道益生菌對癌症放射治療副作用的改善效果如下: 由於放射治療缺乏癌細胞的特異性，放療區之正常組織也會受損，帶來副作用和併發症^]。其中，黏膜炎是最為常見的副作用之一，其他還包括口乾、口腔念珠菌感染和胃腸道不適等。放射線會破壞細胞的DNA並形成雙鏈的斷裂，使之不能繼續增殖，並啟動包括凋亡、細胞裂亡/有絲分裂災變（catastrophe）、壞死、衰老（senescence）或自噬等在內的細胞死亡。而放療對於腸內共生微生物同樣具有損害作用，大量研究證實了癌症放射治療會造成宿主腸道菌群的紊亂，主要表現為腸道微生物多樣性與豐度下降、產生致病菌、例如:變形菌門（Proteobacteria）和梭桿菌門（Fusobacteria）的豐度增加，以及有益菌的減少，例如糞桿菌屬（Faecalibacterium）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）^，造成宿主腸道菌群的紊亂。

一項使用L. plantarum MH-301、B. animalis subsp. lactis LPL-RH、L. rhamnosus LGG-18、L. acidophilus組合作為個人化腸道益生菌使用的研究發現，該益生菌組合會顯著降低放射療法帶來的黏膜炎的嚴重程度與發生率，並有助於改善血液發炎反應。還有研究發現在頭頸癌患者接受放射治療中，使用益生菌能夠顯著減少口腔念珠菌感染；而對於頭頸癌患者，放射治療後使用使用個人化腸道益生菌可以有效降低口乾症的發生率和嚴重性。

放射治療引起的胃腸道副作用之腹瀉，是癌症放射治療最常見的併發症，使用個人化腸道益生菌能夠顯著改善這一副作用。進一步研究發現使用個人化腸道益生菌通過減少糞便讀素、減少腸道蠕動以改善胃腸道不適。

值得注意的是，在接受放射或化學治療之前就使用個人化腸道益生菌，也是可以預防性減少放、化療中出現的副作用。

在同步放射聯合化學治療中，使用個人化腸道益生菌可以減輕放化療帶來的免疫細胞下降，下調多種細胞激素（如:IL-6、IL-1β、TNF-α），減輕發炎反應，減少正常組織的死亡以及增加組織緊密連接有關蛋白的密度，進而可以維持黏膜的完整性。此外，使用個人化腸道益生菌通過細菌種間競爭，改善微生態並減少有害菌的豐度，這會有利於穩定黏膜結構、恢復免疫力和減少細菌轉位（bacterial translocation）所引起的菌血症。最後，雙歧桿菌屬的益生菌被認為在癌症放射治療中是適合用於緩解副作用的個人化腸道益生菌。

使用個人化腸道益生菌對癌症化學治療副作用的改善效果如下:抗癌藥尤其是化學治療在癌症的治療中廣泛採用，但存在兩大局限性，即毒性反應以及抗藥性的產生。其中毒性反應主要包括嚴重的腹瀉、嘔吐、便秘、噁心、黏膜炎、營養不良、胃腸道念珠菌感染、潰瘍等。上述不良反應以腹瀉最為常見，發生率可達50～80%，且有1/3的腹瀉是嚴重等級的腹瀉。目前對於抗癌藥物為何引起胃腸道毒性的副作用的產生機制並不十分清楚，但有研究發現，其發生機制可能是由化療產生的活性氧（reactive oxygen species, ROS）所介導的氧化自由基和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）的過量釋放，ROS介導的氧化反應會增加胃腸道黏膜的通透性，導致胃腸道黏膜完整性缺損，某些腸道革蘭氏陽性菌株（例如Enterococcus hirae）會趁機侵犯下層的結構，引起胃腸黏膜固有層（lamina propria）中Th17與CD103⁺樹突狀細胞的減少，進一步促進細菌跑到血液。

腸嗜鉻細胞受到抗癌藥物引發的自由基增多後，會過量釋放5-羥色胺，通過啟動腸迷走神經末梢的5-HT3受體，並最終興奮延髓處的嘔吐神經。5-羥色胺的過量釋放還會影響胃腸道的間質Cajal細胞的功能，上調結腸水通道蛋白3（aquaporin 3, AQP3）的表達，這與化療引起之便秘、腹瀉的發生關係密切。此外，抗癌藥的使用還會導致宿主腸道菌群的失調，腸道微生態多樣性與豐度都下降了，有益菌’例如乳桿菌屬和雙歧桿菌屬減少，而有害菌如大腸埃希菌（Escherichia coli）與葡萄球菌屬（Staphylococcus）則增加。小鼠模型顯示，如果有益生菌如L. rhamnosus GG可以通過腸絨毛上表達環氧化酶2（COX-2）的細胞，轉移到腸隱窩底部並誘導ROS的製造，啟動細胞保護性的NRF2（nuclear factor-erythroid 2-related factor-2）通路，從而保護腸道黏膜免受於化療或放療的毒副作用。

此外，部分益生菌可以釋放脂磷壁酸（lipoteichoic acid, LTA），LTA透過啟動分泌PGE2的間充質幹細胞之上epithelial stem cell niche，藉此保護上皮幹細胞。另一項研究發現，使用個人化腸道益生菌後，會促進腸黏膜屏障功能、減少血清與腸內的5-HT水準、下調促進5-HT分泌的微生物豐度，可減輕小鼠因化療所引起的黏膜炎。個人化腸道益生菌可以促進腸隱窩增殖、抑制腸黏膜凋亡，保護腸道屏障、改善腸道菌群紊亂，同時調節神經傳遞次質表達水準宿主，改善發炎反應。

使用個人化腸道益生菌，可以改善實體癌症和血液癌症治療的副作用。在血液腫瘤的治療中，REYNA-FIGUEROA等人的研究發現，使用個人化腸道益生菌可以顯著減輕兒童的急性白血病化療的副作用。在適用第4天之前，僅腹部膨脹一項副作用在使用益生菌組的發生率高於安慰劑組；但於第4天之後，所有併發症，包括便秘、腹膨脹、脹氣、腹瀉、嘔吐、消化不良和噁心，使用個人化腸道益生菌組的發生率均遠低於對照組。

在實體癌症的研究，則證實使用個人化腸道益生菌可以預防化療期間的黏膜炎，大大降低了敗血症的發生率。一項研究發現，使用個人化腸道益生菌可以減少鼻咽癌患者口黏膜炎的發生率和嚴重程度，還減少了CD3⁺、CD4⁺與CD8⁺T細胞數目，減輕了患者的發炎反應。

在一項150例接受5-FU化療的大腸直腸癌患者的隨機研究中，與瓜爾膠纖維相比，使用個人化腸道益生菌補充L. rhamnosus GG可以減少了嚴重腹瀉和胃腸道不適的發生。另一研究發現食道癌患者於術前輔助化療期間，使用個人化腸道益生菌患者的短鏈脂肪酸濃度會增加、而嚴重腹瀉率和發熱性中性白血球減少症會有所改善。在另一項研究於患癌兒童使用短雙歧桿菌作為輔助療法，其發熱發作次數會更少，靜脈抗生素使用頻率也降低。

使用個人化腸道益生菌可以讓隱窩之淋巴細胞分泌IL-22誘導的STAT3信號通路，加速腸道之幹細胞再生，保護腸道黏膜在化療毒性破壞下的完整性。

總而言之，使用個人化腸道益生菌在實體癌和血液癌症的治療中，均能夠改善癌症治療的併發症和副作用，使用個人化腸道益生菌在癌症化學治療中的作用主要體現在加強抗癌藥物的效果和減輕抗癌藥物的毒副作用。同時考慮到益生菌具有特異性的抗癌作用機制，特別是在搭配細胞療法，可以強化免疫治療效果。但使用個人化腸道益生，可以改善癌症免疫治療的副作用。

適用免疫治療的癌症有十餘種，主要包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、腎癌、乳癌、大腸直腸癌等。當前免疫治療通常為三類：細胞激素類（如高劑量IL-2）、免疫檢查點抑制劑類以及免疫細胞療法。

而免疫療法會伴隨著多種副作用，稱為免疫治療相關不良反應（irAEs），主要是消化系統毒性、呼吸系統毒性、免疫系統與造血系統毒性，表現為結腸炎、腹瀉、發熱、腹部抽痛、皮疹、腹痛及肺炎等。目前對於免疫治療副作用的病理生理研究尚不太完全清楚，或與細胞激素、自身免疫性及腫瘤微環境有關。

研究發現，使用個人化腸道益生菌會透過多種機制提高患者對免疫療法的反應，提高免疫治療的效率效果。對PD-1免疫藥物或化療oxaliplatin有治療效果的患者，其腸道中雙岐桿菌（B. bifidum）的豐度會相較於無治療效果的患者要高。

動物實驗證明，使用腸道益生菌可以降低小鼠接受免疫檢查點抑制劑治療所帶來的結腸炎副作用，同時這種副作用的緩解，並不會影響免疫治療的療效。其機制主要在於通過啟動IL-10/IL10Rα自促進迴圈，及通過其代謝產物促進Treg細胞的代謝和減少3型腸黏膜內固有淋巴樣細胞的數量，也會減少功能性細胞因數（IL-23與IL-17）水平，進而減輕炎症反應。

一種被認為是潛在益生菌的腸道內共生嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，AKK菌）於2004年由DERRIEN所分離，隸屬於疣微菌門（Verrucomicrobia），近來在癌症免疫治療中表現出色的效果^[。

一項關於IL-2和AKK菌聯合治療荷瘤小鼠的研究發現，口服AKK可以顯著增強IL-2對皮下黑色素瘤和大腸直腸腫瘤小鼠的治療效果，進一步實驗表明AKK外膜蛋白衍生的Amuc，會透過啟動Toll樣受體2 （TLR2）的信號通路，去介導抗腫瘤免疫反應之強化，同時口服補充AKK菌可以保護腸道屏障功能並維持全身IL-2治療下的黏膜穩定。此外AKK菌的作用在化學治療中可以改善療效的作用，也在動物實驗中得到了證實。

儘管使用腸道益生菌正逐漸成為癌症的一種輔助治療方案，但目前的相關研究仍存在三個瓶頸問題。

第一，當前的測序技術，尤其是微生物學最常用的16S rRNA測序，其準確性和精度越來越不能滿足當前研究的需要，這主要與菌體間異質性、現有資料庫體系不完善、實際操作誤差等有關聯，未來基因測序技術和生物分類學的進一步突破有望解決這個問題；

第二，有部分研究認為益生菌在癌症治療中療效欠佳，這可能與沒有考慮到益生菌啟動宿主通路的特異性以及所用菌體活性不高等因素有關。但是個人化使用腸道益生菌，或是使用工程益生菌，通過將目的基因轉入益生菌，既可以滿足益生菌的個體需求特性，也能夠滿足藥物蛋白的表達。

第三，目前越來越多的研究表明益生菌的應用需要考慮多方面的因素，例如癌症種類、患者綜合狀況、選用益生菌的種類等等，但使用個人化腸道益生菌，可以解決這些困境，充分解析微生物組以及宿主之間的互作關係。

癌症的治療通常是一個漫長且複雜的過程，使用個人化腸道益生菌會是一種較為安全、更加精準的醫食同源治療，益生菌對於癌友而言，具有減少腸道蠕動、增加糞便粘稠度、提高腸上皮完整性、減輕發炎反應以及減少機會性感染等功效，可以顯著減輕患者癌症治療的副作用，強化癌症治療療效的應用。

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