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針對glutaminolysis(麩醯胺酸分解)機制作為擊退癌症的重要治療策略

癌症將glutamine(麩醯胺酸)代謝過程重新設定與編程作為其提供能量、生物合成和氧化還原需求的關鍵機制,以使癌細胞大量增殖。 glutamine也是一種信號分子,參與腫瘤的致癌基因和抑制因子調控的基本途徑。 glutamine酶的同工酶是控制glutamine分解的關鍵蛋白,glutamine分解是指導癌細胞命運的細胞增殖和存活的關鍵代謝途徑。 glutamine代謝可以通過不同的適應性的代謝療法來改變,包括使用glutamine酶的變構抑製劑,這些抑制劑可以引起癌症患者的協同治療作用。

Glutamine(麩醯胺酸)是血液和肌肉中含量最豐富的氨基酸,具有促進癌化作用,怎麼說呢?

它在癌細胞包括能量的產生、必需分子(氨基酸,嘌呤,嘧啶,脂肪酸)的生物合成,以及氧化還原穩定態的控制以及細胞信號的精細調節中起了關鍵作用。粒線體是細胞的能量工廠,直接參與癌症的發病機制,因為這些胞器控制著大多數代謝途徑的重新編程,包括信號傳導途徑,以及氨基酸,核酸,脂質和諸如NADH,NADPH和活性氧(ROS)等。在癌細胞中,有兩種​​主要的過程可以提供anaplerotic fluxes,分別為Glutamine分解和丙酮酸羧化,Glutamine分解已被確定為癌症代謝的標誌。

癌基因,腫瘤抑制因子和腫瘤微環境(TME)為癌細胞Glutamine代謝的關鍵調節因子。Glutamine和Glutamine相關的酶已成為治療腫瘤的有用標的。同時,體內評估Glutamine分解的臨床應用對於治療的發現和診斷多種類型癌症的新策略至關重要]。無論如何,癌症的異質性,化學抗藥性和轉移一直是造成癌症的新陳代謝療法取得成功的艱鉅障礙。

Glutamine作為癌症的多功能藥物的作用標的

  1. Glutamine作為能量反應物

著名的Warburg效應指出葡萄糖在癌症代謝中的重要作用之後,Weinhouse發表了癌細胞具有正常的粒線體氧化磷酸化(OXPHOS)能力,可以將葡萄糖代謝為二氧化碳(CO2 )和水(H2O)生成36個ATP分子。在1979年,證明了三分之二的ATP需求來自Glutamine,來自TCA循環的需氧氧化作用

近年來,Glutamine被認為是腫瘤組織中的主要營養素的觀點。另外,已經證明Glutamine是許多腫瘤細胞中氧化代謝的理想反應物質。實際上,通過蘋果酸酶(malic enzyme)的活性,NADPH導致Glutamine分解為乳酸。粒線體中Glutamine碳骨架的氧化需要通過Glutamine酶的活性將Glutamine轉化為α-酮戊二酸(AKG),然後通過轉氨酶或Glutamine脫氫酶(GLUD)將glutamate (Glu)轉化為AKG。

另一個重要的非依賴於OXPHOS的能源是糖酵解丙酮酸激酶對ATP的再生在增殖細胞中,尤其是在腫瘤細胞中,丙酮酸激酶同工酶M2(M2-PK,PKM2)被表達,它可能以高活性四聚體形式以及幾乎無活性的二聚體形式出現。取決於細胞的代謝需求,PKM2的四聚體:二聚體比例可調節葡萄糖碳是通過通道進入細胞結構單元的合成途徑(幾乎沒有活性的二聚體形式)還是通過能量再生而降解為丙酮酸(高活性的四聚體形式)。在大多數腫瘤中,由於與癌蛋白的相互作用,二聚體形式占主導。因此,在許多腫瘤中,存在著高代謝的活性,可以改變常氧或低氧條件下的代謝通量。在腫瘤細胞中,在脫羧成乙酰輔酶A(AcCoA)後進入TCA循環的糖酵解丙酮酸的比例很低。這是由於PDH激酶抑制了丙酮酸脫氫酶(PDH),以及乳酸脫氫酶(LDH)同工酶M4的表達,它有利於丙酮酸生產乳酸。因為在快速生長的腫瘤細胞中主要的抗衰老來源是丙酮酸和Glutamine,丙酮酸羧化酶(PC)和GA是癌症中ATP生成的關鍵代謝酶。

  1. Glutamine作為生物合成前體

糖酵解,OXPHOS,磷酸戊糖途徑(PPP)和Glutamine代謝在增殖細胞中相互有關聯。通過氨基酸和脂肪酸來補充三羧酸循環,對於癌基因誘導的致瘤性以及核苷酸,蛋白質和脂質的合成至關重要。Glutamine必需氨基酸(例如Glutamate、丙氨酸,天冬氨酸,甘氨酸,脯氨酸和絲氨酸)最重要的氨基酸來源。另一方面,Glutamine衍生的氮對於N-糖基化反應至關重要,可控制核酸合成。

無論哪種方式,Glutamine分解都具有作為這種有效的生物合成來源的一些特徵:

(i)               Glutamine可用於從頭凱史的蛋白質合成,以及其他衍生自Glutamine的氨基酸(脯氨酸,組氨酸,丙氨酸,天冬氨酸和精氨酸);

(ii)              Glutamine可以促進其他氨基酸的攝取;

(iii)            對於嘌呤核苷的生物合成至關重要;

(iv)            Glutamine脫氫媒介導的Glu向AKG的轉化產生了NADH;

(v)              Glutamine衍生的AKG可以參與逆羧化過程,以生成檸檬酸生成AcCoA,這對於形成脂肪酸和膽固醇是必不可少的。

Glutamine作為氧化還原調節劑

穀胱甘肽(GSH)是最重要的細胞內抗氧化劑,對抵抗由癌症快速代謝產生的氧化反應是至關重要。Glutamine對於維持GSH穩定狀態至關重要,這不僅因為三肽包含在Glutamate(來自Glutamine),半胱氨酸和甘氨酸。

維生素C可以通過減少NADPH和GSH的水平來減少結直腸癌生長,透過膜上的葡萄糖轉運蛋白(GLUT1)的表達,從而增加ROS來引發細胞凋亡。實際上,維生素C的氧化形式-脫氫抗壞血酸還會通過GLUT1導入細胞。當細胞吸收脫氫抗壞血酸時,它會被GSH還原成維生素C,成為GSSG。隨後,GSDP由NADPH轉換回GSH。 GSH和NADPH均會引起氧化反應和癌細胞死亡。另一方面,由於氧化反應發生在腫瘤中,ROS可以抑制烏頭酸酶催化的檸檬酸轉化為異檸檬酸的反應,從而減少糖酵解提供的AKG,進而促進Glutamine分解,最終產生GSH來對抗氧化反應激。

Glutamine、GSH及其相關的代謝酶,會調節癌症的氧化還原的穩定狀態。重要的是,通過在407個腫瘤細胞株中篩選Glutamine酶和γ-谷氨酰胺基半胱氨酸合成酶(GCS)抑制劑的作用。

Glutamine作為信號分子

Glutamine對合成代謝和調節過程均具有多種作用,包括信號傳遞途徑。代謝重編程是致癌基因和腫瘤抑制因子突變的結果,引起磷酸肌醇3-激酶(PI3K),蛋白激酶B(PKB)/ AKT, KRAS和mTOR信號網絡,以及涉及Myc,缺氧誘導因子(HIF),PKM2和類固醇受體結合蛋白的轉錄途徑。同時,Myc調節糖酵解、OXPHOS,Glutamine分解和脂肪酸代謝,以協調癌細胞中的能量平衡。最近,已經證明,mTOR直接調節Myc,主動調節膠質母細胞瘤(GBM)細胞中糖酵解和Glutamine分解之間的聯繫,通過谷氨酰胺Glutamine與果糖6磷酸氨基轉移酶(GFAT)調節6磷酸氨基葡萄糖的合成。 Myc的轉錄目標包括Glutamine分解和生物合成所需的酶,而Myc誘導的肝腫瘤中Glutamine分解代謝的增加與Glutamine同工酶比例朝向與增殖增強。 Myc過度表達的後果之一是通過將生存前信號(bcl-2)轉換為死亡前信號(bid)的平衡來誘導凋亡。

KRAS則是通過TCA循環和Glutamine丙酮酸轉氨酶,增加AKG的產生來刺激癌的生長。同樣,KRAS突變型肺腺癌依賴於Glutamine分解的增加,因此,粒線體代謝的誘導和ROS的形成對於KRAS突變的癌症生長至關重要,而Glutamine水平、Glutamine酶的表達,對於預測KRAS突變非小細胞肺癌放療反應至關重要。對於子宮頸和胰臟癌細胞,抑制Glutamine酶作用對於增強放射敏感性也有作用。超過90%的胰臟導管腺癌(PDAC)患者俱有KRAS突變,並且Glutamine對存活和增殖表現出至關重要的依賴性,儘管有高量葡萄糖下。

Glutamine是某些癌症中mTOR信號傳導途徑中的基本信號代謝物。Glutamine過量是誘導腫瘤增殖和抑制分解代謝的信號。儘管機理尚不清楚,但已證明高水平的Glutamine可以促進mTOR蛋白活性。另一方面,通過電子傳輸鏈的複合體I,II和III產生粒線體ROS的還原當量的產生,是信號分子將ERK1 / 2 MAPK途徑調節至與癌症擴散相適應的水平。

由於Glutamine會影響細胞信號傳導,它在基因表達中的影響已在幾種癌症模型中進行了描述。例如: 添加Glutamine會觸發JUN和Myc等致癌因子的表達;Glutamine通過抑制CHOP,GADD45,Fas和ATF5來提高細胞存活率; Glutamine通過降低TCA週期,ERK1 / 2或mTOR來鎖定Glutamine參與MnSOD表達;將Glutamine酶給沉默會引起Sp1更高的磷酸化和轉錄活性;Glutamine可減少組織炎症和核因子κB(NF-κB)的表達。

Glutamine通過調節氧化還原穩病態、生物能、氮平衡和HIF來調節免疫反應。 HIF通過葡萄糖轉運蛋白和糖酵解酶,上調來驅動許多實體瘤的代謝好適應低氧狀態。 HIF還通過誘導PI3K / mTOR途徑來調節人類胰臟癌的致癌作用。

腫瘤微環境作為癌症中Glutamine代謝的主要調節者

在低氧的脅迫下,細胞利用Glutamine生成檸檬酸鹽並通過脂質合成支持增殖。因此,缺氧是癌症中還原性代謝的誘因。缺氧期間,通過HIF1依賴性機制增加了還原性羧化作用,該機制提供了Glutamine的碳利用,從而產生Ac CoA並支持脂肪酸的生物合成。實際上,環境缺氧對基因表達有關鍵影響,主要是通過穩定HIF1以及酮戊二酸脫氫酶(KGDH)複合物之一的降解來實現的。此外,由於PDH活性降低,低氧導致源自葡萄糖的檸檬酸鹽減少。而且,反應於癌症的慢性酸性條件,觀察到了從糖酵解代謝朝向還原性Glutamine代謝的代謝轉變。

Glutamine酶的同工酶

Glutamine酶通過催化Glutamine水解脫氨成Glutamate和amonium離子,在氨基酸的代謝中起重要作用。該酶廣泛分佈在哺乳動物組織中,並完成與組織特定功能有關的基本任務。例如,控制腎臟中的酸鹼平衡,將氨的產生與肝臟中的尿素合成以及大腦中神經遞質Glutamate的合成。哺乳動物Glutamine分解酶由兩個旁系同源基因Gls和Gls2編碼,這兩個基因編碼兩種不同的同工型,這意味著在哺乳動物中總共可以表達四種不同的GA蛋白,每種蛋白具有明顯不同的分子,以調節Glutamine分解和Glutamine/Glutamate池,以響應不同的生理情況以及諸如癌症等病理狀態

顯然,Glutamine酶是Glutamine分解的第一步,是許多類型癌細胞中能量和氮代謝的關鍵途徑,從很久以前開始,腫瘤生物學家就做出了巨大的努力來抑制Glutamine的供應或Glutamine酶的同工酶作為重要的治療靶點;試圖阻止腫瘤不受控制的增殖,生長和轉移能力。

早期關於腫瘤代謝的研究發現,癌細胞通常會超出其生物合成和能量需求而大量消耗Glutamine。異常的Glutamine分解酶攝取是許多但不是全部癌細胞的共同代謝特徵。事實上,新術語“Glutamin成癮”現已廣泛用於反映大多數癌細胞在代謝重編程後,對Glutamine這基本氮反應物有強烈的依賴性。同時,通常Glutamine酶表達與惡性腫瘤之間發現有相關性。但是,隨著更多關於Glutamine分解酶在癌症中表達的分子畫像的發現被揭露,兩種主要的Glutamine酶同工酶GLS和GLS2,似乎出現了完全不同的想像,它們顯然在癌症的生長和擴散中起相反的作用。

隨著對癌細胞Glutamine酶代謝的新興趣,人們投入了大量精力來了解調節Glutamine合成酶(GLS)基因表達和活性的機制。五十年前,Linder-Horowitz及其同事已經觀察到大鼠肝癌和其他非肝腫瘤Glutamine分解酶活性,與生長速率和去分化之間有相關性。從那以後,許多研究揭示了GLS同工酶在多種類型的癌症的生長和擴散中的關鍵作用及其作為治療靶標的潛力。一個關鍵的發現是用反義技術剔除了鼠類Gls後,Ehrlich腹水腫瘤細胞體內惡性表型的逆轉和出線體內致瘤能力的喪失。隨後的研究通過RNA干擾降低GLS的表達,都證實了這種Glutamine合成酶(GLS)同工酶在癌症中的重要功能

在人類中,Glutamine合成酶(GLS)的基因位於2號染色體上,並編碼稱為KGA和GAC的同功酶,其起源於選擇性剪接。 GAC在活化劑Pi的存在下比KGA表現出更高的催化活性,這表明外顯子15編碼的GAC中唯一的C末端區域(取代KGA轉錄本中存在的最後4個外顯子)對於提高效率至關重要,因為在兩個GLS同工型中,N-末端和GA結構域是相同的。此外,GAC是腫瘤中主要的GLS亞型,其高水平會讓預後不良。實際上,GAC是從人類大腸癌細胞株中克隆的,也是乳癌細胞系中普遍存在的GLS亞型,具有較高的Glutamine活性。參與調節葡萄糖代謝的致癌轉錄因子c-Myc,也與Myc轉化細胞的Glutamine合成酶代謝有關。因此,通過下調靶向GLS 3'的非翻譯區(UTR)的miRNA miR-23a和miR-23b,c-Myc間接地減輕了GLS的抑制。 mTORC1信號通路通過增強Myc翻譯效率來積極調節Glutamine合成酶。像c-Myc一樣,NF-κB p65亞基抑制miR-23a表達,導致更高水平的Glutamine合成酶。在幾種類型的癌症,下調其他的miRNA也直接靶向Glutamine合成酶表達,例如miR-153,miR-1-3p]和miR-137,後者被熱休克因子1(HSF1)抑制。

與此假設相符,在具有不同致瘤潛能和遺傳背景的人膠質母細胞瘤(GBM)細胞中,GLS2過度表達會透過誘導細胞遷移和增殖來強烈抑制惡性表型。此外,GLS2被證實是抑癌基因p53的標的基因,其方式是p53調控的GLS2表達增強與腫瘤抑制反應相關,包括腫瘤細胞的生長和集落形成減少。後來,其他屬於p53家族的轉錄因子p63和p73證明了對GLS2的直接調控。有趣的是, GLS2引起的抗增殖作用,可能涉及深度轉錄組改變,從而改變癌基因/腫瘤抑制基因的表達平衡但也可能誘導控制增殖的信號通路發生變化。在這方面,最近的研究正在闡明由GLS2引起的潛在的抗增殖機制。因此,GLS2在肝癌中顯示出腫瘤抑制活性,讓在肝癌中經常激活的PI3K / AKT信號傳導受到負向調控。因此, GLS2誘導的PI3K / AKT損傷,極大地促進了GLS2在腫瘤抑制的功能。值得注意的是,在具有不同致瘤潛力和遺傳背景的人類膠質母細胞瘤(GBM)細胞株中也發現了相似的結果。其他具有異位GLS2表達的人GBM細胞中GLS2誘導的有利於分化程度更高,惡性表現型較少,還有其他作用是對氧化反應敏感性增加,以及對GBM治療中經常使用的化療藥物temozolamide(TMZ)的敏感性增加。最後,另一項研究通過涉及miRNA調控和E-鈣黏著蛋白SNAIL轉錄阻遏物阻遏的機制,將GLS2認為是肝癌中強大的抗轉移因子

針對粒線體代謝的癌症聯合療法

近年來,針對粒線體代謝在腫瘤治療中已變得越來越重要。然而,癌細胞的標誌性特徵是其可塑性,這會觸發調節途徑的改變,從而損害標靶療法的有效性,並使癌細胞依賴於代償性代謝迴路。最成功的策略是將化學療法與抗糖酵解藥,抗Glutamine分解藥和Krebs週期抑制劑的聯合使用。

靶向代謝酶的藥物通過與其他靶向療法協同作用來發揮作用,以選擇性殺死癌細胞,並增強治療效果,或者至少使腫瘤細胞對新興療法敏感

活性部位的Glutamine類似物(6-diazo-5-oxy-l-norleucine, azaserine and acivicin),抑制Glutamine酶並顯示抗腫瘤活性,但具有嚴重的神經和胃腸毒性。因此,針對Glutamine合成酶(GLS)活化所需的低聚過程破壞性較小的抑制劑,包括變構抑製劑,即:compound 968 (5-(3-Bromo-4-(dimethylamino)phenyl)-2,2-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydrobenzo[a]phenanthridin-4(1H)-one), BPTES (bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide), and molecule CB-839 (2-(pyridin-2-yl)-N-(5-(4-(6-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetamido)pyridazin-3-yl)butyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide),更穩定易溶,已用於臨床試驗。

即使在許多腫瘤中觀察到了常見的抑制Glutamine合成酶2(GLS2)的特性,這種行為也不是普遍的,而且在幾種類型的人類癌症中也發現了GLS2亞型的過度表達。例如,子宮頸癌中GLS2的表達明顯增強;更重要的是,這種上調與治療抗藥性有關。同樣,在人類神經母細胞瘤中,N-Myc的表達增強,證明了強大的GLS2表達(與c-Myc神經母細胞瘤形成鮮明對比)。在這些腫瘤細胞中,GLS2的增加與有氧糖酵解和Glutamine分解的增強有關,以維持細胞存活和高增殖率。

然而,儘管這些證據很少,但是在許多通常表現出普遍性的惡性腫瘤中,GLS和GLS2的表達情況有明顯不同,GLS亞型的上調和GLS2基因的沉默。此外, GLS2上調為主的抗腫瘤策略已證明至少在人類癌細胞株中具有治療功效。總而言之,這些結果強烈表明GLS2的上調具有抑制腫瘤的活性,並可能有助於使細胞代謝重新趨向正常的非增殖表型,從而提供了一種新的策略來對抗某些類型的GLS2功能常沉默的癌症

最近,新的特異性GLS抑制劑,包括CB-839 ,selenadiazole衍生物CPD-20與 CPD-23。這些化合物顯示出更好的細胞和腫瘤蓄積性, GLS抑制的作用增加,更高的ROS誘導率以及消除癌細胞的更加效果。對於Glutamine成癮的癌症,已設計了一種雙重特異性的Glutamine分解抑制劑,稱為Hexylselen(化合物CPD-3B),可有效破壞粒線體膜電位,誘導細胞凋亡,而不會抑制正常細胞的生長和最小的毒性。 Hexylselen是一種KGA / GLUD抑制劑,在濃度高達10μm的情況下,對正常細胞沒有毒性,並且可以完全抑制許多侵襲性癌細胞株的生長。該化合物不僅靶向KGA和Glutamine脫氫酶,而且靶向硫氧還蛋白還原酶(TrxR)和酰胺基轉移酶(GatCAB),從而導致對Akt / Erk / caspase-9信號通路的相應調節。

由於單一策略不足以實現強大的抗癌效果,因此雙重或聯合的療法,對代謝療法越來越受到重視。化合物CB-839表達GLS的抑制和藥理性GLS抑制均可降低OXPHOS,並與Bcl-2抑制劑ABT-199具有協同作用,在急性髓樣白血病中顯示出高度抗白血病活性。同樣,使用BPTES抑制GLS會損害白血病細胞的生長,並使T細胞急性淋巴細胞白血病細胞對NOTCH1抑制療法敏感。奈米化的BPTES的功效類似於CB-839,但在肝功能方面沒有不良副作用。此外,與使用奈米BPTES或metformin的單藥治療相比,使用metformin的聯合治療產生的腫瘤生長抑制作用更明顯。這種治療方法可適用於其他Glutamine成癮的腫瘤,包括富馬酸鹽水合酶(FH)或琥珀酸脫氫酶(SDH)缺乏的腫瘤,以及帶有突變IDH1 / 2的腫瘤。

鱗狀細胞癌顯示出高度糖酵解特徵和增加Glutamine分解,為了對抗這種癌症,聯合治療包括:lonidamine(1-(2,4-二氯芐基)-1H-吲唑-3-羧酸)和化合物968。 Lonidamine干擾己糖激酶II來抑制糖酵解,誘導乳酸積累,抑制富馬酸酯和蘋果酸的形成,並干擾粒線體膜電位(透過抑制SDH誘導ROS,並透過抑制PPP降低NADPH和GSH)。值得注意的是,有KRAS突變的非小細胞肺癌患者才能受益於放射治療與代謝治療(糖酵解和Glutamine分解抑制)的結合。另一方面,採用CB-839聯合erlotinib的雙重療法可在小鼠非小細胞肺癌異種移植物中出現體內腫瘤的快速消退,同時損害癌症Glutamine和葡萄討糖的利用,損害氧化還原穩定狀態,並誘導自噬以擊敗癌症。同樣,CB-839在兩種三陰性乳癌細胞株的動物模型中均表現出顯著的抗腫瘤活性,可以作為單一藥物,或是與紫杉醇聯合使用。

其他研究目標是使用purpurin及其可滲透細胞的衍生物R162來針對Glutamine 的脫經酶。該要在體外直接結合併特異性抑制Glutamine脫經酶的活性,但對其他NADPH依賴性酶(如FH)的活性無影響。抑制了GBM細胞的糖酵解和Glutamine的分解代謝,同時降低了mTOR和Myc的蛋白質活性。 未來的研究可能會考慮同時使用GFAT和/或GLS特異性進行多重抑制的抑制劑。 此外,V-9302是一種強力的Glutamine 轉運抑制劑,可選擇性靶向氨基酸轉運蛋白ASCT2(SLC1A5),從而降低癌細胞在體內外的生長和增殖。 V-9302透過依賴GSH的機制來增加凋亡和自噬,並增強ROS。 這類Glutamine 跨膜通量拮抗劑,目前處於臨床研發階段。

應用代謝組學和通量組學來進行癌症追踪

利用長期穩定態標記的Glutamine相關代謝組學方法和同位素示踪法,已用於表徵化癌細胞的過失通量(anaplerotic fluxes),並建立了癌症代謝的新概念,或確定了診斷成像和治療的新目標。使用氣相色譜(GC)-質譜(MS)和液相色譜(LC)串聯質譜,對338種代謝產物進行了體內分析,以發現Glutamate,半胱氨酸,AKG,檸檬酸鹽,腺嘌呤二核苷酸輔因子、GSH,氧化的GSH、多不飽和脂肪酸和ROS,作為GLS基因剃除之乳癌動物模型的生物標誌物。在先前的研究中,在分子CB-839對GLS進行藥理抑制後,代謝物Glutamine、Glutamate、GSH、檸檬酸鹽、蘋果酸和天冬氨酸被設計為三陰性乳癌模型中的預測生物標誌物。在體內原位移植到小鼠腦內的人類神經膠質瘤(GBM)中,Glutamine、Glutamate、天冬氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)被確認為侵襲性GBM的生物標誌物,表明這些神經膠質瘤具有瀰漫性浸潤以及良好地獲取氧氣和營養物質的方式,可以從葡萄糖製造Glutamine。

體內代謝組學分析是整合驅動癌基因和腫瘤微環境對人類癌症患者中Glutamine代謝的影響的關鍵工具。為了優化可靠的腫瘤模式,期望設計更好地反映出體內腫瘤微環境的離體癌症模型。新興技術包允許使用穩定的同位素示踪來測量不同細胞類型之間的細胞間代謝物分配。使用共培養系統的13C代謝通量分析(13C-MFA),無需物理分離細胞即可量化代謝的交換。代謝組學方法通過研究腫瘤細胞的還原性羧化網絡顯示出低水平的丙酮酸捕獲到線粒體中,從而發現癌症中TCA循環中間體的變化。另外,使用13 C-Gln作為示踪劑的同位素示踪法是表徵TCA週期調整的最佳方法。例如,在人類乳癌細胞異種檢查儀發現抑制GLS後,使用13C質量同位素異構體分佈分析(MIDA)在體外證明了Gln摻入TCA循環代謝產物以及GSH的減少。

當腫瘤細胞表現出高度糖酵解,OXPHOS和脂肪酸的β-氧化以及抑制細胞凋亡的作用時,轉移是癌症患者死亡的主要原因。需要進行磁通組學實驗以驗證這些途徑如何導致癌細胞的轉移表型。正子攝影成像已表達了腫瘤和轉移中葡萄糖的更高攝取。最常用的顯影劑是2- [18F]氟-2-脫氧-d-葡萄糖(18 FDG)。儘管如此,[18F]-(2S,4R)-4-氟谷氨酰胺(18 FGln)是一種用於放射成像的Gln葡萄糖,已用於正子攝影,以提供對不同癌症類型(包括乳癌,胰臟癌,腎,神經內分泌,肺,結腸,淋巴瘤,膽管,神經膠質瘤或神經母細胞瘤,檢查無不良反應且無需患者禁食(不同於18 FDG正子攝影)。使用18 FDG和1- [5-11C]-谷氨酰胺(11C-Gln)顯影劑的正子攝影成像也已用於測量針對非小細胞肺癌動物模型中針對糖酵解和Glutamine分解的雙重療法的代謝反應。

結論與觀點

在癌細胞和健康細胞之間,用於產生ATP或合成細胞過程的反應物可能有所不同。 Glutamine是所有新陳代謝循環的癌症治療的關鍵分子:糖酵解,TCA,OXPHOS,Glutamine分解,脂肪酸氧化,核酸合成,脂質合成和氨基酸代謝,都是作用標的。

儘管糖酵解和Glutamine分解是癌症的常見過程,但許多腫瘤代謝的研究發現了多種代謝策略可用於治療,這與不同類型和亞型癌症的代謝異質性相符。雖然幾種類型的腦癌和肺癌會增加TCA週期中葡萄糖衍生的碳的氧化,但有氧糖酵解卻使腎細胞癌與眾不同。另一方面,對400多種腫瘤細胞株中GCS和GLS同工酶的抑制作用表明,腫瘤敏感性與兩種酶作用點的下調之間都具有很強的相關性。

Glutamine依賴性代謝的癌治療中的其他挑戰是化學抗藥性。需要更多的研究來確認經由癌症來源的外來體傳遞粒線體核酸和蛋白質,是否可以減弱腫瘤的生長並調節癌症的化學抗藥性。由於藥理學證據表明腫瘤微環境會改變腫瘤代謝,與營養素的相互作用如何影響癌症治療中對藥物的敏感性。另外,腫瘤內可能存在共生關係,可能改變代謝物水平。否則,腫瘤會分泌代謝產物(即乳酸),為免疫細胞創造不利的代謝環境。

腫瘤個體化是優化代謝敏感性和治療要求的另一項挑戰。需要進行進一步的研究,以更好地了解患者的代謝模式是單個細胞程序性的原因還是後果,並為抗癌代謝療法提供重要機會。其中,調整Glutamine分解仍然是戰勝癌症的有希望機會的策略。

 

 

 

 

 

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