過去乳癌醫療混沌未明之際，乳癌發生中樞神經系統轉移過去一度被認為是相當罕見的事件。如今隨著乳癌治療的進步，腦以外的乳癌疾病得到比以前更好、更持久的控制，讓病患生存期延長，助長了乳癌出現腦轉移的發生率增加。其中以Her2陽性型與三陰性乳癌是最容易發生中樞神經系統轉移的族群。

當乳癌出現腦轉移以後，乳癌的分子亞型對預後會有重要的影響。

伴有神經學症狀的多發性腦轉移患者，多學科治療模式的緩和治療合併或不聯合全腦放射線治療（whole brain radiation therapy， WBRT）是首選之治療方案。

身體情況好，腦轉移灶數目在1-3個患者，應考慮接受外科手術。不可以手術的患者、有4-5個腦轉移灶並且直徑小於3cm的患者，可以考慮立體定位放射治療。

同時全身性治療對於乳癌出現腦轉移的病人而言，更為需要。早期資料顯示全身性治療可以提高全腦放射線治療後乳癌腦轉移患者的存活時間。對於Her2陽性乳癌，一些回顧性的分析顯示，抗Her2治療藥物可以改善Her2陽性腦轉移患者的無疾病惡化存活期與整體存活時間。截至目前為止，尚無特別針對luminal型和三陰性性乳癌腦轉移個案的新策略。

乳癌是所有癌症中出現腦轉移發生率第二位。根據CEREBEL臨床試驗的資料，轉移性乳癌無症狀患者中，大約有20%可以通過篩檢段被查出有腦轉移。而文獻報導乳癌出現腦轉移發生率為10%-16%，Her2陽性出現腦轉移發生率更高達1/3。

根據分析，影響腦轉移發生的最重要兩個因素，是診斷時乳癌的分期與其分子亞型。早期乳癌腦轉移的發生率僅有2.5%，而局部晚期乳癌和第4期乳癌分別為7.6%和13.4%。Her2陽性之腦轉移發生率最高，其次是三陰性，Luminal B和Luminal A型。年輕女性，高細胞增殖率，雌激素受體陰性和/或Her2受體陽性的患者，腦轉移發生率最高。

目前對於乳癌腦轉移的發生機制並不甚明確，幾個重要的步驟包括乳癌細胞遷移，血液擴散，逸出和轉移性生長。而介導細胞之間、細胞與基質之間相互作用最重要的因數是解聚素和基質金屬蛋白酶區域相關蛋白8（metalloproteinase domain-containing protein，ADAM8）和整合素β1。ADAM8是一個介導乳癌細胞與細胞之間，以及乳癌細胞-基質相互作用的蛋白酶，同時也可以媒介配體和受體之間的解聚。ADAM8分子在乳癌中呈高表達狀態，尤其在三陰性乳癌中，與轉移灶生長和預後不良有密切的相關。研究顯示超過60%的轉移性乳癌患者其ADAM8呈現陽性。β1整合素是膠質瘤浸潤潛在的介導分子，通過促進不同的酪氨酸激酶受體間的分子轉導起到了促進作用。乳癌細胞-基質相互作用對乳癌細胞跨過血腦屏障至關重要，β1整合素可通過此機制發揮作用。

血腦屏障是乳癌細胞進入顱內最重要的屏障。環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX2）在內皮細胞的表達，可以促進乳癌金屬蛋白酶的表達，增加乳癌細胞跨過血腦屏障的能力。

乳癌細胞一旦穿透血腦屏障，腦轉移形成的另外一個關鍵的步驟就是誘導新生血管的形成，以便乳癌得到足夠的氧氣和營養支持。腦轉移病灶是高度血管化的，VEGF驅動的血管生長是腦轉移病灶的常見特點。VEGF介導了內皮細胞之間的相互作用，增加了通透性，血管擴張和新生血管的形成。

當乳癌細胞跨過血腦屏障，乳癌細胞就被啟動的星狀膠質細胞包圍。同時星狀膠質細胞會上調血纖維蛋白溶酶的表達，進而促進死亡訊號分子，例如Fas配體的旁分泌。

評估乳癌腦轉移患者的預後，一般情況多採用KPS評分或ECOG體能狀態評分。目前對腦轉移患者預後多採用RPA和GPA評分。

對有症狀的腦轉移患者的姑息治療，首次文獻報導顯示63%的患者可以得到症狀的緩解，這也奠定了全腦放射線治療在腦轉移治療，作為標準治療方案的地位。

由於全腦放射線治療之晚期毒性，及放療技術的日益進步帶來的放療精確性的提高，都使得全腦放射線治療的應用逐步降低。但對預後相對較差，多發性腦轉移，體能狀態差與伴有控制不佳的全身系統疾病患者，仍應該考慮全腦放射線治療。目前已知全腦放射線治療後的中位存活期約為4-6個月，臨床緩解率則有50%-75%。

全腦放射線治療常用分割方案是30Gy/10F，2周內照射完畢。該分割方案來自一項臨床的第三期臨床試驗，更積極的全腦放射線治療之分割方案也未顯示出耐受性和預後的獲益。之後又開展了一系列全腦放射線治療方案的探索，包括分割劑量，劑量提升，以及放療增敏劑的應用，但是都沒有證據支持新方法比標準全腦放射線治療而言是更有效或毒性更低的替代方案。但是，對顱內轉移病灶惡化迅速者，預估生命期較短的患者，則可以給予大分割劑量的全腦放射線治療，如20Gy/5F。至於全腦放射線治療的急性不良反應，反應包括疲勞、脫髮、皮膚反應，噁心、嘔吐、頭痛和食慾降低，大多為輕度且一般為自限性的不良反應。腦水腫是常見的併發症，但對類固醇治療反應甚佳。

全腦放射線治療的長期併發症，為治療90天后發生的併發症，一般大多是非自限性，且常常後果較嚴重。晚期併發症的發生風險與總放療劑量、分割次數、病人年齡’病變範圍、中樞系統病變損傷程度有關。晚期併發症包括放療性壞死、神經內分泌功能失調、腦血管疾病和腦白質病變，進而導致神經認知功能的損害和癡呆。

預後良好，RPA評分為1級，以及部分RPA評分2級的患者，且具有1個腦轉移灶或較少的轉移灶患者，應該評估接受外科手術的可能性，積極治療可以達到對中樞病變的長期控制。對於單個較大腦轉移灶且病變位於外科可切除區域的患者而言，迅速控制症狀的最佳治療手段是外科手術切除。外科手術切除之併發症包括術後神經系統病變加重、感染、顱內出血。

目前有3個臨床試驗探討有關全腦放射線治療加手術與全腦放射線治療單獨治療，對比於單個腦轉移病灶的治療效果，結果顯示全腦放射線治療加手術的聯合治療方案可以帶來病患存活期的延長。

腦部腫瘤切除手術後應用全腦放射線治療的原因，可以降低復發率，清除術後殘留的腫瘤細胞，可以帶來顱內局部區域復發獲益以及預防腦內其他部位轉移灶。術後全腦放射線治療對整體存活時間的影響並不明確。

有學者將48例單個腦轉移病灶患者，隨機分配到外科手術之後進行全腦放射線治療（36Gy/20F）與僅全腦放射線治療。該實驗中，接受外科手術之後進行全腦放射線治療的患者顯示出有較佳的局部控制、整體存活時間與生活品質的提高，但並未能顯示出對遠端轉移的控制。

立體定位放療手術（stereotactic radio-surgery，SRS ）是一種非外科的放射線治療手段，可以給予腫瘤靶區單次或多次高劑量的精準放療，允許在靶區內給予最大可能的放射線治療劑量，而靶區周圍的正常組織的劑量則降到最低，從而減少了放射線治療的潛在併發症發生的可能性。其適應症為外科不可切除，位於功能區或較深位置的轉移灶，以及多發性的轉移灶。而外科不可切除的轉移病灶，通常指的是腦轉移數量最多在4-5個，病灶直徑＜3cm，且不伴有症狀。而立體定位放療手術的優點乃是住院時間較短、出血和感染風險低、併發症風險低、無需全身麻醉與禁忌症較少。

目前已知立體定位放療手術可達到和手術相當的治療效果，聯合全腦放射線治療之局部腫瘤控制率在80%-90%。目前尚缺乏直接對比全腦放射線治療與立體定位放療手術對比手術的前瞻研究。

如何選擇外科手術抑或立體定位放療手術，主要基於病變的大小，外科切除的可行性，症狀和患者的功能狀態。對於較大的病變，外科可以迅速解壓。隨著轉移灶體積的增大，立體定位放療手術的中樞神經毒性和局部復發都會增加。

關於全腦放射線治療之後給予立體定位放療手術是否可以獲益的隨機對照試驗中，結果發現全腦放射線治療在第一年可以帶來更好的治療區的控制。需要加上立體定位放療手術與否，對於整體存活時間並無獲益。因此，對於單個腦轉移灶接受全腦放射線治療的患者，合併立體定位放療手術可以考慮作為標準治療。為了避免全腦放射線治療對神經認知功能的損傷，很多研究探索了之後給予立體定位放療手術之後是否可以豁免全腦放射線治療，研究顯示，即便不能帶來生存的獲益，在確定性的立體定位放療手術治療之後增加全腦放射線治療可以改善局部區域控制。

截止目前，尚無官方批准系統治療方案。但初期研究顯示，全腦放射線治療之後的全身性化療與標靶治療可以為病患帶來生存獲益。

回顧性研究顯示Her2陽性乳癌腦轉移之個案，使用trastuzuamb可以帶來生存獲益。但此一獲益主要來自於抗HER2標靶藥物對於腦外轉移灶的控制，而非對腦內轉移癌疾病的控制。截止目前，尚無任何國際治療共識明確對Her2陽性乳癌腦轉移的建議全身治療方案。

既往化療合併trastuzuamb被認為是Her2陽性乳癌的標準治療方案。報導顯示在輔助治療方案中採用trastuzuamb的患者更容易發生中樞神經系統轉移，可能是由於trastuzuamb藥物帶來了病患生存期的延長，耐藥性的啟動，以及trastuzuamb屬於大分子（185 kDa）的特性，其對血腦屏障較差的穿透力導致患者更容易發生中樞神經系統轉移。但全腦放射線治療可以改善血腦障壁的通透性，因此在全腦放射線治療之後，trastuzuamb仍可以穿透血腦障壁；其他研究也呼應了，接受全腦放射線治療的患者腦脊液中的，trastuzuamb的濃度要高於未接受全腦放射線治療的患者。

CLEOPATRA研究顯示，雙標靶搭配歐洲紫杉醇與trastuzuamb加上歐洲紫杉醇比較，發現雙標靶顯著延長了首次診斷癌轉移到中樞神經系統轉移發生的中位時間。目前專家共識推薦，對Her2陽性型乳癌出現中樞神經系統轉移的患者，採用合適的局部區域和全身性治療。對Her2陽性乳癌患者當懷疑腦轉移之際，應降低接受腦部磁振造影檢查的門檻，因為該類型的乳癌腦轉移發生率較高。

Lapatinib，一種抗HER2的口服標靶藥物，可以穿透血腦障壁的酪氨酸激酶抑制劑，同時也作用於EGFR和Her2的靶點。在正常腦組織中的Lapatinib濃度為血漿濃度的1.3%-2.8%，而腦轉移灶中的Lapatinib濃度可達血漿濃度的26%。外科切除轉移灶前即開始使用Lapatinib，手術切除之腦組織中Lapatinib的濃度是血清中濃度的10倍之高。並且腦脊髓液中的Lapatinib藥物濃度並不能代表腦組織中的藥物濃度。

越來越多的證據顯示，Lapatinib聯合capacitabine相比於capacitabine單藥治療，更可以有效的降低顱內轉移作為首發轉移灶的發生率。在LANDSCAPE試驗中，也可以看到該Lapatinib與capacitabine的聯合方案，於該試驗中未接受過任何治療的腦轉移患者，在全腦放射線治療之前接受兩個口服藥物的治療計畫，結果發現神經系統病變的緩解率達66%，並且1年生存率超過70%。

EMILIA試驗的再次分析，發現TDM-1與Lapatinib聯合capacitabine相比，更可以延長HER2陽性腦轉移患者的存活時間（26.8個月比上 12.9個月）。支持了在Her2陽性乳癌腦轉移患者中，應用Lapatinib聯合capacitabine以及TDM-1單一藥物治療方案都可以用上去的思維。

Neratinib是對抗EGFR和Her2的不可逆抑制劑，目前有臨床研究正在探索其在乳癌併腦轉移患者中，Neratinib單一藥物或Neratinib聯合capacitabine的治療價值。Afatinib是pan-Her受體的不可逆抑制劑，目前已經用於肺癌的治療，但一項臨床第二期試驗中發現對於HER2陽性腦轉移患者並無生存上的獲益。

而全身性治療在早期和晚期三陰性乳癌的治療中都扮有非常重要的角色。由於血腦障壁的存在，導致了化療藥物達到腦組織中的劑量有限。動物實驗顯示，進行腦組織定位發現藥物穿透能力於腫瘤組織會比正常腦組織更好，而且86%的腦轉移灶中的放射性核素標記的紫杉醇也高於正常腦組織的50倍。利用超音波、放療或腦組織特異載體來破壞血腦障壁，增加抗癌藥物對血腦障壁的穿透力。

ANG1005是一種將紫杉醇結合到angio-pep2載體上的新藥物，angio-pep2載體被認為可以促進藥物穿透血腦障壁。在一項臨床第二期試驗總，初始劑量採用650mg/㎡，後因為較高的毒性反應降到550mg/㎡，中期療效分析顯示ANG1005對於中樞神經系統之乳癌轉移病灶之客觀緩解率為30%。

luminal型乳癌發生中樞神經系統轉移相對於其他亞型而言，是一個相對低機率的事件，而且發生中樞神經系統轉移的時間相對較晚，中樞神經系統轉移發生的中位時間為55個月。研究顯示轉移性luminal型的患者相比於三陰性的中位生存時間較長，儘管在診斷腦轉移之後的生存期差別只有3個月。

資料顯示Tamoxifen和Megace對luminal型乳癌腦轉移有肯定的治療效果，回顧性分發現傳統治療可以延長luminal型乳癌腦轉移患者的整體存活時間，而Tamoxifen在腦轉移灶和正常腦組織中的濃度為血漿濃度的46倍，而芳香環酶抑制劑letrozole、anastrozole也對顱內轉移病灶有控制的作用。

腦轉移灶的生長會對周圍正常腦組織有所擠壓，以及顱內壓的升高都是導致神經症狀的主要原因。類固醇是控制顱內高壓的常用藥物，可以穩定血腦障壁和腦血流量。目前建議dexamethasone治療有症狀的腦轉移患者，起始劑量為每天4到8mg，症狀嚴重者16mg或以上。對於症狀嚴重急需降低顱內壓的患者也推薦使用滲透劑例如20%濃度以上mannitol。

癲癇發作也是常見腦轉移的神經學表現，症狀性癲癇發作則需要儘早使用抗痙攣藥物。抗痙攣藥物的選擇是一個很大挑戰，因為腫瘤導致的癲癇發作往往對藥物治療不敏感。新一代藥物有良好的安全性，藥物之間的相互影響也較小。要注意的是，預防性應用抗痙攣藥物並未顯示出有任何臨床療效。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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