罹患過卵巢癌或乳癌婦女目前有越來越多的趨勢。 隨著治療的改善，造成婦女雖罹患過乳癌和卵巢癌但於治療後繼續存活者越來越多，改善生活品質和降低其他原因引起的死亡率方面的干預措施愈加日益重要。

荷爾蒙補充治療可能會影響更年期婦女的生活品質和生存率。 關於荷爾蒙補充治療在患有卵巢癌或乳癌，或處於卵巢癌或乳癌風險中的婦女的致癌作用，以及干擾癌症治療以及荷爾蒙在病患生活品質的影響，存在著相當程度有相互矛盾的證據以及錯誤的認知。 目前擔心的是，某些拒絕荷爾蒙補充治療或考慮荷爾蒙補充治療的研究（尤其是在罹患乳癌和卵巢癌高風險的年輕患者中），其實讓荷爾蒙補充治療有更多的誤解和錯誤應用

生殖因素和荷爾蒙暴露，與荷爾蒙受體陽性、而非荷爾蒙受體陰性乳癌的發展有密切相關。在診斷卵巢癌的患者中，多達24％被確定是遺傳相關的。目前發現BRCA1和BRCA2的致病性突變，佔了10％至15％的卵巢癌病例，但也鑑定出許多其他遺傳基因（包括BRIP1，RAD51C和RAD51D）。

根據卵巢癌發生模型，將上皮性卵巢癌分為5種組織學上定義的亞型:

高級別漿液性卵巢癌[比例70％]，低級別漿液性卵巢癌[<10％]，子宮內膜樣卵巢癌 [<10％]、透明細胞卵巢癌[<10％] 、粘液性卵巢癌[3％]。高度漿液性高級別漿液性卵巢癌（HGS）經常有TP53突變，高級別漿液性卵巢癌起源於輸卵管的纖維端。在高級別漿液性卵巢癌中，生殖細胞遺傳突變比其他亞型而言是更為普遍。子宮內膜樣和透明細胞的卵巢癌常同時發生子宮內膜異位症，其特徵有基因是ARID1A，PIK3A和PTEN突變。 2002年首次描述了子宮內膜異位症與不孕症會讓婦女患卵巢癌的風險增加，而子宮內膜異位症是一種荷爾蒙影響的疾病。低級別漿液性卵巢癌的前體病變是輸卵管增生，並且該亞型與BRAF，KRAS或NRAS基因突變以及高水平的ER和PR表達有關。儘管粘液性卵巢癌很少來自卵巢，它們可以起源於畸胎瘤，其特徵是KRAS基因有的過度表達和HER2的擴增。

多種雌激素受體(ER)相關訊息生物途徑與乳房、卵巢和輸卵管內增殖的增加和凋亡的抑制有關。雌激素通過與2個受體中的1個（ERα或ERβ）相互作用而發揮基因組和非基因組的作用。ERα激活後會導致增殖增強，而ERβ則具有抗增殖作用。在乳腺，輸卵管和卵巢中，雌激素受體2個亞型的相對表達可能有助於腫瘤發生，並且ERβ相對丟失功能會是致癌作用的一部分。在細胞核內，雌激素與核受體結合，直接與轉錄因子結合，從而改變基因表達。 ERα的核結合導致多種原癌基因，包括c-fos，c-myc和HER2 / neu，及細胞週期調節細胞週期蛋白和生長因子的轉錄與活化。另外，雌激素增強局部血管供應並且製造免疫被抑制的環境，為癌症的發展提供了有利的微環境。

黃體素在乳癌和卵巢癌發生中的作用機制，比起雌激素而言尚不很清楚。黃體素受體( PR)表示為兩種亞型，PRA和PRB，通常在正常組織中兩種亞型PRA和PRB以1：1的比例表達，其相對表達方向是由ER的激活驅動所決定的。黃體素透過其PR誘導有絲分裂因子的轉錄和分泌。當PRA與PRB的比例發生變化時，黃體素會改變微環境並激活與乳癌有關的致癌途徑。 PRB增加是乳腺發育和生長所必需的。相反，在卵巢中，黃體素通常以抑制方式起作用。黃體素的作用促進了由TGF-β的誘導介導的細胞凋亡與讓細胞週期停滯在G0 / G1。

在1940年代初美國FDA核准共軛馬雌激素（CEE）可以用於治療更年期症狀。在1990年代，荷爾蒙補充治療不僅被用於治療有症狀的更年期，還被用於預防慢性疾病。在1970年代，停經後使用雌激素的婦女期子宮內膜癌的發生率上升，導致荷爾蒙補充治療的使用量下降。將黃體素添加到常見的荷爾蒙補充治療製劑中。

當前觀點認為，荷爾蒙補充治療是女性乳癌和卵巢癌發展的原因之一。儘管在停經後不久，可以在健康女性中短期使用荷爾蒙補充治療來治療中度至重度血管舒縮症狀，目前是仍然可以接受，但醫生和患者仍然擔心開處方和使用荷爾蒙補充治療。在停經期婦女，目前不再常規使用荷爾蒙補充治療來進行一級或二級預防心血管疾病或癡呆。同樣，非荷爾蒙補充治療藥物被普遍用於骨質疏鬆症的一線治療，而荷爾蒙補充治療則保留於非雌激素療法療效不足的情況。然而，在絕大多數研究中缺乏整體全因性死亡率和癌症死亡率，以及荷爾蒙補充治療亞組所見的淨正收益的分析，目前已經有些專家建議重新考慮開立預防性的荷爾蒙補充治療。

美國每年有超過200,000例在用於治療良性或惡性卵巢腫瘤，進行子宮切除術時，也進行雙側輸卵管卵巢切除術，或對於具有遺傳風險而發展為卵巢癌的女性，以降低風險的方式進行預防性卵巢切除術。對於醫源性卵巢切除的健康更年期婦女，比自然更年期的婦女其更年期相關症狀往往更容易發作，症狀也更嚴重。停經前婦女接受子宮切除術時所採用的選擇性​​卵巢切除術，與長期健康危害的風險相關，包括全因性死亡率和心血管疾病風險增加；儘管增加死亡風險的原因機制尚不完全清楚，但證據表明雌激素過低有一定的作用。在《護士健康研究》中，一項前瞻性的世代研究，收錄了29,000多名因良性疾病而接受子宮切除術的婦女，與過去或現在使用過雌激素療法相比，從未使用過雌激素療法的50歲以下女性，發現了其死亡風險是最大的。與停經前婦女相比，接受早期手術導致停經的婦女，其罹患心血管疾病的風險也顯著增加。 而荷爾蒙補充治療，可以降低因卵巢切除術而導致的停經提早的患者之心血管疾病風險和死亡率。

卵巢切除術而導致的停經提早也與認知程度下降有關，包括癡呆症和帕金森氏病。已經發現這種關係是年齡依賴性的，在年齡越小即接受卵巢切除術者，其罹患認知障礙的風險就越大。其他潛在增加的風險包括抑鬱症、焦慮症和性功能障礙。一項對卵巢切除術和衰老進行的臨床研究，也確定20歲以上、在50歲之前接受了卵巢切除術的停經前婦女。雙側卵巢切除術後的全因性死亡率有28％，出現冠狀動脈疾病的風險增加33％、發生中風的風險增加62％、出現認知障礙的風險增加60％、帕金森病的風險增加80％ 、骨質疏鬆和骨折的風險增加50％，並40％-100％受試者鑑定出性有功能障礙。研究表明，卵巢切除術越早進行，上述風險越大。有趣的是，通過在卵巢切除術時僅啟動雌激素並持續至51歲或52歲，用以與自然停經狀態相符合，可以降低這些負面作用。這些觀察結果表明，荷爾蒙補充治療時機盡可能接近荷爾蒙缺乏症的發作前，以保護心血管，骨骼和神經系統。

荷爾蒙補充治療是否會引起乳癌或卵巢癌？

乳癌部分

護士健康研究發現荷爾蒙補充治療可能導致乳癌的風險增加，當中年齡越大的女性罹患乳癌的相對風險越高，但是隨後乳癌荷爾蒙危險因子協同研究組織對17949名停經後乳腺癌的女性和35916名對照者進行了綜合、國際薈萃分析，得出以下結論，認為合併性荷爾蒙補充治療者與自然停經者的乳癌風險相似，而終止荷爾蒙補充治療後這種風險效果減弱，並且在停止治療約5年後幾乎完全消失；該薈萃分析的大部分數據來自病例對照性研究，這些研究依靠訪談或問卷調查來記錄荷爾蒙補充治療使用，使結有些偏見。在前瞻性研究的子集分析中，荷爾蒙補充治療相關的乳癌風險比為1.09，但無統計學上的意義。

根據更年期狀態，病程和荷爾蒙補充治療類型，癌症風險存在著生物學上的差異。由於仍未完全了解荷爾蒙補充治療對乳癌風險的影響和程度。通常，在更年期使用某些組合性荷爾蒙補充治療可能會增加患乳癌的風險。但是，有關乳癌風險的數據支持子宮切除術後僅使用雌激素的荷爾蒙補充治療的總體安全性。

據報導，《百萬婦女研究》（MWS）的結果顯示，雌激素和黃體素組合以及僅雌激素的荷爾蒙補充治療都會導致乳癌的風險增加。 MWS是一項是

世代性研究，研究對象是1996年至2001年之間在英國招募的1,084,110名50-64歲的女性，並就癌症的發生和死亡進行了追蹤。一半的婦女報告使用荷爾蒙補充治療。與從未使用過的女​​性相比，報告目前使用荷爾蒙補充治療的女性罹患乳癌的風險和乳癌的死亡風險增加。但是，過去曾經使用過荷爾蒙補充治療的婦女之風險並未增加。

卵巢癌方面

在過去的十年中，薈萃分析試圖通過長期使用荷爾蒙補充治療評估卵巢癌的風險。 2009年發表的一項大型子宮切除術後雌激素治療的薈萃分析表明，僅使用雌激素的荷爾蒙補充治療可使女性卵巢癌的風險增加22％。最新的薈萃分析包括來自52項研究的20,000多名患有卵巢癌的婦女，結果表明，對這兩項前瞻性研究進行分析時，曾經使用過荷爾蒙補充治療的人的卵巢癌風險明顯高於從未使用過的婦女，當前還在荷爾蒙補充治療者的風險最高。但是，在終止荷爾蒙補充治療後長達十年的時間里風險仍然存在。但是解釋這些研究時應該謹慎，因為這些研究存在一些固有的偏差，並且並非所有研究都提供有關荷爾蒙補充治療特異性的所有資訊。為了將這種風險考慮在內，丹麥的一項前瞻性註冊表研究估計，每年接受荷爾蒙補充治療的8300名女性，荷爾蒙補充治療的風險大約增加1種卵巢癌。

卵巢癌和各種組織學亞型的異質性會掩蓋了荷爾蒙補充治療與惡性腫瘤風險之間的關係。並非所有報導患有荷爾蒙補充治療的卵巢癌風險的研究都具有有關組織學亞型的資訊。在“護士健康研究”中，僅有使用了5年以上荷爾蒙補充治療的當前使用者中發現其漿液性卵巢癌的風險顯著增加；過去曾服用過荷爾蒙補充治療的女性，子宮內膜樣異位性的惡性腫瘤風險增加。另一項前瞻性研究（NIH-AARP Diet and Health研究）的分析表明荷爾蒙補充治療使用者除了粘液性癌外，而罹患其他卵巢癌組織學亞型的風險均增加。兩項薈萃分析還支持荷爾蒙補充治療僅讓漿液性和子宮內膜樣亞型的卵巢癌風險增加。

已確定使用口服避孕藥與降低卵巢癌的風險有關，口服避孕藥的卵巢癌既定保護作用也進一步增加了對荷爾蒙補充治療與卵巢癌風險之間關係的理解，並且這種風險降低在口服避孕藥停止後長達30年仍然有效。此外，有限的證據支持使用黃體素可能會降低卵巢癌的風險。將黃體素添加至口服避孕藥可以減輕與雌激素相關的卵巢癌風險。在“護士健康研究”中，連續使用雌激素與卵巢癌風險增加顯著相關。荷爾蒙補充治療在卵巢癌發展中的作用尚不清楚。環境、荷爾蒙和遺傳因素之間的相互作用，可能會影響單一患者的卵巢癌風險，但目前對危險因素的相互作用和層次結構的了解尚不成熟。

內分泌治療在卵巢癌治療中的應用？

儘管用芳香酶抑制劑（AIs）和選擇性ER調節劑（SERMs）進行是激素陽性乳腺癌的標準治療方法的內分泌治療之一部分，但雌激素調節藥物在卵巢癌治療中的作用尚不清楚。在60％-81％的卵巢癌中觀察到雌激素受體(ER)有表達，而臨床前模型中抗雌激素可以抑制卵巢癌的活性。然而，內分泌療法在卵巢癌中的臨床效果卻令人失望。小型的2期研究顯示，letrozole在復發性卵巢癌中的緩解率為0％-15％。儘管反應率甚低，但letrozole的臨床受益率卻高達56％，疾病穩定期為9.6個月。 SERM藥物tamoxifen的多項臨床試驗表明，總體客觀緩解率達到10％-13％，疾病穩定率達到32％-35％。迄今為止相關之臨床試驗樣本數小，研究異質性以及缺乏組織學亞型或雌激素受體狀態的報導，導致關於內分泌治療在卵巢癌中的有效性的證據質量不佳。通常，這種作用對於大多數卵巢癌類型，其作用是有限的。但越來越多的數據支持內分泌治療對低級別漿液性卵巢癌亞組有益處。儘管只有不到10％的漿液性卵巢癌是低級別漿液性卵巢癌，但它們往往比其他卵巢組織學亞型年齡更為年輕，並且存活期較長，且對化療相對不敏感有關。這些腫瘤具有很高的雌激素受體狀態表達，而黃體素受體狀態與子宮內膜樣癌和低級別漿液性卵巢癌的相關性最高。

一項回顧性的低級別漿液性卵巢癌研究，探討133例低級別漿液性卵巢癌接受芳香酶抑制劑（AIs）和選擇性ER調節劑（SERMs）治療患者是否復發。儘管總體緩解率為9％，但疾病控制時間為7.4個月，而整體存活期為78.2個月。雌激素受體陽性或黃體素受體陽性患者的中位疾病控制時間更長（分別為8.9個月和6.2個月），雖然這種差異沒有統計學意義。最近對203位的2-4期低級別漿液性卵巢癌患者進行了第二次回顧性研究，研究了原發性細胞減少手術和鉑類化學療法後之內分泌治療的作用。在這203例患者中，有133例接受了觀察，其中內分泌治療藥物及比例如下:letrozole（54.3％）、tamoxifen（28.6％）、leuprolide acetate（7.1％）、anastrazole（2.9％），medroxyprogesterone（1.4％）或以上藥物的聯合治療治療（5.8％）。平均治療時間為33.3個月，中位追蹤時間為80.8個月；接受內分泌治療組的中位疾病控制時間更長。與觀察者相比，接受術後內分泌治療的婦女的存活期也延長。最近已經報導了用內分泌療法完全替代化學療法的初步經驗，一項回顧性研究導27例2-4期低級別漿液性卵巢癌患者，術後均給予芳香酶抑制劑（AIs）和選擇性ER調節劑（SERMs）治療的患者，發現只有6例（22.2％）復發，只有2例（7％）死亡。儘管未達到中位PFS和OS，但3年PFS和OS分別為79％和92.6％。儘管這些研究存在有局限性，但內分泌治療似乎是復發性低級別漿液性卵巢癌的合理治療策略，可以視為維持治療。目前正在進行的一項3期隨機試驗將與接受觀察的患者進行前瞻性檢查，探討芳香酶抑制劑（AIs）治療的作用。

荷爾蒙補充治療在乳癌存活者的角色

由於降低荷爾蒙受體陽性乳癌復發風險的標準輔助治療，使用芳香酶抑制劑（AIs）和選擇性ER調節劑（SERMs）治療進行抗雌激素治療，因此荷爾蒙補充治療對於乳癌倖存者的更年期症狀一直存有爭議。雌激素剝奪後有關的停經後症狀常會導致生活質量下降，但是荷爾蒙補充治療對乳癌復發或死亡的實際作用目前尚不清楚。

幾項觀察性研究發現，乳癌患者的荷爾蒙補充治療並不會對乳癌復發和死亡率產生不利影響。迄今為止，已有3項前瞻性試驗研究了荷爾蒙補充治療對乳癌倖存者的影響，結果還是不一。 1996年，一項對有乳癌或導管原位癌病史的患者進行的隨機試驗。該試驗的主要終點是探究乳癌患者中荷爾蒙補充治療的可接受性，這些結果與以前的調查研究一致，該研究表明，如果在醫學監督下進行手術，則高達50％的乳癌患者會使用荷爾蒙補充治療治療更年期症狀。值得注意的是，荷爾蒙補充治療組的血管舒縮症狀明顯減輕。儘管兩組之間的復發率沒有差異，但該研究並非關注在檢測荷爾蒙補充治療對於復發影響的差異。另外兩項隨機試驗同時研究了荷爾蒙補充治療的使用和腫瘤復發的影響結。

乳癌治療後的荷爾蒙補充治療是安全嗎？由於缺乏益處並增加了乳腺癌的風險，所以HABITS試驗逾期中分析就結束了。 HABITS試驗隨機收錄了0-2期乳癌治療的有停經期症狀婦女，與觀察期相比，荷爾蒙補充治療治療了2年。允許同時使用他莫昔芬而非芳香酶抑制劑。大多數患者接受聯合荷爾蒙補充治療治療，荷爾蒙補充治療治療組中有更多的女性是荷爾蒙受體陽性乳癌，該試驗於2003年停止；原因是間隔分析顯示荷爾蒙補充治療組的乳癌復發率是增加，但未發現乳腺癌特異性存活時間有差異。斯德哥爾摩試驗，隨機分配378名乳癌倖存者接受荷爾蒙補充治療或觀察，為期5年，經過10.8年的隨訪，兩組之間的新發生乳癌事件並無差異，乳癌死亡率也無差異。在新的乳癌事件的分析中，荷爾蒙補充治療組發生對側乳癌機率顯著更高。 HABITS和斯德哥爾摩試驗的結果不一致，可能是由於荷爾蒙補充治療干預措施和試驗參與者的差異所致。斯德哥爾摩試驗鼓勵盡量減少連續性荷爾蒙補充治療的持續使用，而 HABITS試驗中有更多的淋巴結陽性患者，斯德哥爾摩試驗中有更多的患者正在接受tamoxifen治療。

對於當前正在接受乳癌治療的婦女或有乳癌個人病史的婦女，使用陰道雌激素緩解低雌激素性所誘發之泌尿生殖器症狀部分，則未發現如此會增加癌症復發的風險，因此被認為是安全的。

全身性荷爾蒙補充治療可能會讓乳癌風險增加有關，但與荷爾蒙受體陰性乳癌則是無關。目前不建議在乳癌診斷後全身性使用荷爾蒙補充治療，但對於某些特定患者，荷爾蒙補充治療帶來生活品質的好處可能會超過風險。在開始治療之前，應仔細告知這些患者的風險和益處。目前還需要進一步的研究來進一步確定乳癌患者使用荷爾蒙補充治療的腫瘤學風險，特別是在同時進行輔助性內分泌治療，以及原發性腫瘤的分子亞型和荷爾蒙補充治療的影響方面。

荷爾蒙補充治療在卵巢癌存活者的角色

儘管卵巢癌主要影響了停經後婦女，但更年期症狀的改善對於年輕卵巢癌婦女而言更為重要。一項薈萃分析將6項研究與451名卵巢癌診斷後荷爾蒙補充治療的女性和1070例對照患者的研究相結合，結果表明，當卵巢癌女性接受荷爾蒙補充治療治療時，卵巢癌存活率兩組之間無統計學上有意義的差異。幾項觀察性研究，荷爾蒙補充治療讓卵巢癌復發的風險沒有增加，並且表明可能會有益處。兩項前瞻性研究卵巢癌患者隨機分配接受或不接受荷爾蒙補充治療，第一個試驗中，有59例患者接受了僅雌激素的荷爾蒙補充治療治療，而66例對照組沒有接受治療。包括疾病的所有階段，研究平均追蹤時間為42個月。與未荷爾蒙補充治療相比，荷爾蒙補充治療的也是不影響卵巢癌復發的風險，而另一項歐洲隨機、多中心的3期臨床試驗，從1990年至1995年招募了150例3期卵巢癌患者患者，但不幸的是，由於進展緩慢，該研究未能及早結束。出乎意料的是，對該意向治療者進行長期19年追蹤的結果表明，與對照組的75名非使用者相比， 75名雌激素荷爾蒙補充治療使用者反而對於疾病控制和存活期都有顯著的改善。

迄今為止，研究在卵巢癌倖存者中使用荷爾蒙補充治療的證據，會受到患者族群中腫瘤類型異質性的限制。許多研究包括低惡性潛能腫瘤。，對於年輕婦女和患有其他卵巢癌亞型的婦女，減少血管舒縮和其他停經後症狀的益處以及有利於生存的最新數據似乎都支持荷爾蒙補充治療的建議。

荷爾蒙補充治療在遺傳性卵巢癌與乳癌高風險婦女的作用

諸如BRCA 1/2遺傳性基因突變等使婦女易患乳癌和卵巢癌，導致了有一類族群已知具有致病性的遺傳基因突變，因此其終生罹患癌症風險更高，但他們還沒有診斷為癌症。對於診斷為BRCA1 / 2或其他易患乳癌和卵巢癌遺傳性基因突變的女性，在35至40歲之間或完成生育後，降低罹癌風險的子宮切除和輸卵管卵巢切除術（RRSO）/或乳房切除術是可行的推薦方法，因為已經證明此方法可有效預防癌症。降低乳癌風險和乳癌特異性死亡率可能高達50％，RRSO有助於降低BRCA1 / 2突變攜帶者的全因死亡率。儘管RRSO具有已知的癌症預防益處，但對停經前者而言，對整個健康和生活質量的長期影響仍然是關鍵問題。 RRSO手術會導致的更年期症狀包括潮熱，陰道乾燥，性功能障礙，睡眠障礙和認知改變，這些雌激素缺乏症狀是RRSO後對婦女的普遍不良反應，並可能影響健康相關的生活質量。當乳房切除術與RRSO結合使用時，更年期和生活質量症狀似乎會更加劇，一部分可能是由於身體外觀改變的影響。對這些症狀的恐懼也會影響帶有遺傳基因變異者進行降低風險手術的意願以及他們對手術後滿意度。

儘管荷爾蒙補充治療可以減輕更年期手術帶來的不利影響，但是由於荷爾蒙補充治療被普遍認為可能有促進癌症的風險。小型研究發現，在更年期且無個人癌症史的BRCA1突變帶因者中，荷爾蒙補充治療不會讓罹患乳癌風險增加。最近對872個BRCA1突變基因攜帶者進行的前瞻性試驗，為荷爾蒙補充治療的安全性提供了進一步的證據，使用雌激素和黃體素之聯合荷爾蒙補充治療的，罹患乳癌的風險與無荷爾蒙補充治療者相似。

結論:

在沒有個人乳癌病史的婦女中，但可能有家族性乳癌和卵巢癌的風險，但早發性停經的相關數據是有限的，但目前相關數據似乎支持更年期荷爾蒙補充治療（MHT）對於大多數婦女來說，其實是獲益大於風險。

對於乳癌或卵巢癌治療後存活隻個體，關於荷爾蒙補充治療和/或更年期荷爾蒙補充治療（MHT）是否需要，很困擾的是有關該主題的現有醫學文獻的有其局限性的困擾，這些研究文獻包括許多未能取得特定結果的小型試驗。

目前至少對於卵巢癌，現有證據證實，荷爾蒙補充治療在生存方面具有中性作用或是可能有益的。鑑於現有實證的局限性，特別是對於乳癌和某些組織學的卵巢癌，決定荷爾蒙補充治療是否需要，應該多方面考量，包括取決於患者的年齡，更年期症狀的存在與否以及腫瘤的分子和荷爾蒙特性。

我們擔心的是，關於荷爾蒙補充治療普遍存在有恐懼和錯誤信息的問題，這可能會阻止患有乳癌和卵巢癌或處於高風險中的婦女在適當時機，取得荷爾蒙補充治療的資訊息和使用的機會。對於該議題的繼續教育將使參與這些患者護理的提供者保持公正無私情況，並根據目前的證據對於使用荷爾蒙補充治療的決定進行討論。

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