5-Fluorouracil這個極老的化學治療藥物大約已經發展了50個年頭，施打5-Fluorouracil的方式也五花八門，有短時間的灌注，長時間持續輸注，包括24小時、四十六小時，還有低、高劑量的給藥方式。根據藥物的特性衍生出不同形式的給藥劑型，例如口服藥讓物Tegfur、capecitabine。5-Fluorouracil (5-FU)屬於抗代謝作用的抗腫瘤藥品，一般用於治療各種實體的腫瘤(solid tumors)，如：大腸癌、直腸癌、乳癌、胃癌、胰臟癌、肝癌、頭頸部癌及膀胱癌等，目前健保則給付在大腸癌、乳癌、結腸癌的治療。

然而，5-FU 本身並不具抗癌活性，主要經由肝臟代謝， 須經由dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)此速率限制酶將其轉換成F-dUMP (5-fluoro-2-deoxyuridine -5-phosphate)，而F-dUMP 則是一個很強的thymidylate synthetase 抑制劑，可以抑制細胞當中的deoxyuridylic acid 經甲基化(methylation)代謝為thymidylic acid，使得細胞因缺乏thymine 進而干擾 細胞DNA 的合成，進而導致細胞死亡，特別是在生長快速的細胞影響最大，尤其是癌細胞DNA 的合成。常見的副作用有血液惡病質(dyscrasia)、噁心、嘔吐、腹瀉、缺乏食慾(anorexia) 。據統計，大約有3%癌症病患有部份DPD 缺乏問題，而完全DPD 缺乏則佔出生人口的千分之一。

所謂的當5-FU高劑量長時間持續輸注指的是每週使用劑量大於15 mg/kg，而且輸注藥物的時間大於二十個小時，值得我們注意的，就是5-Fluorouracil 高劑量長時間持續輸注是我們台灣地區臨床腫瘤醫師比較偏好的治療方式，所以高劑量5-FU 治療有關的腦病變有相當高的比率會出現在我們治療病患當中，特別是轉移性大腸直腸癌、食道癌的患者。關於腦病變的症狀包括：失去方向感(disorientation)、精神混亂、躁動不安、聽覺損傷、癲癇、昏迷等。這些病患都是在完成高劑量5-FU 治療後短時間內或在化學治療療程內發生腦病變，且均排除其他藥物及會影響意識狀態的代謝變化或身體因素(如：高血糖、低血糖、高氮血症、肝衰竭、電解質不平衡、敗血症或轉移至中樞神經的癌症)。其產生腦病變的起始時間約從開始使用高劑量5-FU 輸注後10-30 小時(平均19.5 個小時)發生，在停止輸注後平均15 小時(3-72 小時)可恢復意識。

一般而言，傳統低劑量靜脈注射5-FU 常見的不良反應為骨髓抑制作用造成的血液惡病質(dyscrasia)及胃腸上皮細胞的破壞所造成的口腔黏膜發炎、食道炎、腹瀉、厭食、噁心、嘔吐等；其他副作用則有禿髮、皮膚炎、心臟毒性。傳統低劑量靜脈注射5-FU 也有可能導致的神經毒性發生率約1%，但是型態與5-Fluorouracil 高劑量長時間持續輸注引發腦病變的症狀有些類似，其表現為：精神混亂、運動失調(ataxia) 、動幅障礙(dysmetria) 、眼球震顫(nystagmus)、暈眩(dizziness)和癲癇；且其發生率常與使用的劑量有關，當5-FU 的每週使

用劑量大於15 mg/kg，則發生機率會增高許多。

目前5-Fluorouracil 高劑量長時間持續輸注引發腦病變的致病機轉仍不明確。目前大部分的學者認為高劑量5-FU 經代謝後會快速的產生氨，造成氨的大量累積；正常而言， 血中的氨在ATP(adenosine triphosphate)正常製造下可藉由尿素循環來清除掉，但高劑量5-FU 會產生大量中間產物”fluoroacetate”，此物質可能會抑制Krebs循環(tricarboxylic acid cycle, TCA cycle)中的酵素：aconitase，造成乳酸中毒及破壞尿素循環。正常情形下，酯解反應(β-oxidation)可修補遭到破壞的尿素循環，但低的三酸甘油脂血症則會破壞此酯解反應，最後造成暫時性的高氨狀態及腦病變。研究認為腦病變是高劑量5-FU 治療很重要的併發症，其症狀包括：高氨血症、乳酸中毒、和血碳酸減少。所以如果病患表現低三酸甘油酯血症，則禁忌使用高劑量5-FU 治療。

接受每週高劑量5-FU 24 小時靜脈灌注治療而發生腦病變的病患常常沒有發生骨髓抑制及胃腸道毒性，所以較不認為此高氨腦病變是因DPD 缺乏所造成。因為DPD 雖然是5-FU 代謝之速率限制酶，則缺乏DPD 的結果應會導致嚴重的骨髓抑制及胃腸道毒性，且產生較少的代謝產物(包括氨)。

目前5 -Fluorouracil 高劑量長時間持續輸注所引起暫時性高氨腦病變的治療方式

一般是依症狀治療來處理，如：給予抗生素neomycin、lactulose、灌腸及補充水份；大部份病患血氨都在治療後兩天內回到正常，且完全恢復知覺。

目前認為5-Fluorouracil 高劑量長時間持續輸注所引起暫時性高氨腦病變的加重因子有：1.感染：因會增加組織異化作用且引起脫水；2. 腎前高氮血症：會增加氮的負荷，而增加氨的形成。此外，脫水或便秘均可能促使高氨血症發生。而可能引起高氨血症的藥物有：含胺基酸的全靜脈營養注射劑(total parenteral nutrition)、asparaginase、glycine、ribavirin、valproic acid。除了上述治療方式外，其他高氨血症的治療藥物還包括：用於治療肝性腦病變的 arginine、glutamic acid、L-carnitine，及治療因缺乏carbamylphosphate synthetase 、ornithine transcarbamylase 及arginosuccinatesynthetase 等酵素之先天性遺傳疾病而引起高氨血症的sodium benzoate，但對5-FU 引起的高氨血症是否同樣具有療效，則仍需進一步的研究來確立。

所以，慎重的呼籲的從事癌症治療的醫護人員，建議在使用高劑量 5-FU 治療前應該要審慎評估病人是否有感染症狀、以及是否肝腎功能不佳、體液不足，另外還有病人的營養狀態甚至理想體重、血中的三酸甘油酯的數值。

然而要特別注意原始，5-FU 引起的暫時性高氨腦病變常常是在肝功能正常情況下突然發生的，且確實作用機轉仍不明確，所以建議若使用高劑量5-FU 治療發生精神意識狀態改變時應該立即檢測很血氨值，以排除因5-FU 引發的高氨腦病變。如果病患血中的三酸甘油酯較低或有肝功能障礙時(bilirubin 大於5 mg/dl)，則不建議使用高劑量5-FU 療程來治療。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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