血液檢驗腫瘤突變負荷量:第一次作為伴隨診斷的要件

2017年9月份，著名的精準醫療平台Foundation Medicine表示血液檢體也可以用來分析腫瘤突變負荷量，並且要成為在PD-L1免疫治療藥物Atezolizumab (Tecentiriq 癌自禦 阿特朱單抗)用於在非小細胞肺癌第一線治療使用必需一定要有的伴隨診斷。

血液中的循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），目前有越來越多的趨勢讓ctDNA成為腫瘤液態切片的重要來源。目前ctDNA主要用於檢測是否存在著腫瘤的驅動基因，而ctDNA在免疫治療的生物標記的應用方面，目前也有初步的探索。

精準醫療平台Foundation Medicine血液檢驗腫瘤突變負荷量已經用於兩項臨床研究，B-F1RST臨床研究進行回顧性分析了第一線使用Atezolizumab治療後血液檢驗腫瘤突變負荷量的變化。

該項研究血液檢驗腫瘤突變負荷量與Atezolizumab療效是否有關聯性。使用POPLAR臨床試驗中273例患者中的211個血漿樣本，及OAK臨床試驗內797例患者中的583個血漿樣本。回顧性收集上述兩個研究的血漿標本，並進行ctDNA分析，使用394個基因的次世代基因定序分析，去除體細胞突變以及可預測的驅動基因，計算出血漿的bTMB。

該項結果公布於2017年的新英格蘭醫學雜誌，關於血液檢驗腫瘤突變負荷量bTMB的結果，對於POPLAR臨床試驗的回顧性分析發現，bTMB≥10、bTMB≥16和bTMB≥20對於患者疾病控制時間(PFS)和整體存活時間(OS)部分，均呈現正相關，其中以bTMB≥16作為基準點的預測療效之水平最佳，因為更高的bTMB可能導致樣本量明顯縮小，因此選擇bTMB≥16作為OAK III臨床試驗研究的分析臨界值。

在OAK III臨床試驗中，bTMB≥16占生物標記可以分析族群的27%，以bTMB≥16作為分析臨界值，結果顯示，bTMB≥16組的患者中，使用Atezolizumab組患者相較於傳統歐洲紫杉醇化療組患者的病控制時間(PFS)顯著延長（HR 0. 65）。 對於存活時間方面，bTMB≥16患者與生物標記可以分析族群的生存獲益大體一致，可能是因為受後續治療的影響。但是bTMB≥16的次族群中，使用Atezolizumab組患者的中位整體生存時間為13. 5月，而高出傳統歐洲紫杉醇化療組有6.7月。

同時Foundation Medicine還有一個前瞻性研究BFAST，選擇了高血液檢驗腫瘤突變負荷量的非小細胞肺癌患者做為第一線使用Atezolizumab治療參考，或作為對ALK/RET突變的患者選擇第一線使用Alectinib治療參考的研究。

近年來免疫檢查點抑制劑的進展神速，多樣化的免疫治療指標還在探索當中。其中以免疫組織化學檢測PD-L1的表達程度是目前最多探討，但由於其與療效不一定呈現正相關，美國FDA將PD-L1的表達程度做為免疫治療使用與否的補充診斷，也就是不論測或者不測PD-L1，其表達高低的程度，都可以對進行免疫治療。例如Atezolizumab目前無論PD-L1表達，都可以核准於治療膀胱癌。

但是因為缺乏精准的治療預測標記物，可能會導致免疫的過度治療，包括一些原本就可能從標靶治療甚至化療獲益的患者，被轉作免疫治療。所以免疫治療指標的確立對於第一線癌症免疫治療之伴隨診斷的持續探索是非常有必要。

精準醫療平台Foundation Medicine的腫瘤突變負荷量檢測是研究者原先發現全外顯子測序高突變的癌症患者對免疫治療回應較好，而Foundation One的後續發表於Nature雜誌研究發現其315個基因的廣泛檢測分析出來的腫瘤突變負荷量結果與全外顯子檢測呈現高度一致性。

精準醫療平台Foundation Medicine的腫瘤突變負荷量分析，後來從標本檢測轉向尋找非侵入性的血液檢體方法，後來便開啟了BFAST研究。使用62個基因cfDNA檢測的平臺(在2016年春季已經上市)，但一直還沒有分享有關血液檢驗腫瘤突變負荷量的資訊，是否可以代替315個基因的廣泛檢測的分析。

2017年的ESMO大會上，Foundation Medicina展示了血液檢驗腫瘤突變負荷量在BFAST臨床試驗的應用資訊，並將會以此結果去申請美國FDA，讓血液檢驗腫瘤突變負荷量有望成為第一線癌症免疫治療的伴隨診斷。

血液檢驗腫瘤突變負荷量乃是用病患10cc的血漿，進行394個基因的體細胞突變的檢測，該研究對高腫瘤突變負荷量的定義選擇了2個臨界值，分別是10和16，與組織標本檢測的腫瘤突變負荷量進行一致性比對，研究結果發現血液檢驗腫瘤突變負荷量的精確度與準確度驗證性分析，需要每20ng至少1%腫瘤含量測量cfDNA。如果將檢測bTMB的臨界值設在8-20之間，就可以達到血液檢驗腫瘤突變負荷量之分析方式達高精確度與敏感度。

BFAST臨床試驗是國際多中心研究，使用血液檢驗腫瘤突變負荷量的檢測，前瞻性探討用於第一線治療非小細胞肺癌患者，目的在比較抗PD-1免疫治療與接受鉑類化療。

此外，研究發現檢驗腫瘤突變負荷量的表達與PDL1的表達高低並未顯示出任何相關關係，顯示兩者是獨立的預測標記物。

早先美國FDA已經核准另一個免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab在MSI-H及dMMR患者中使用，這是首個美國FDA針對腫瘤之生物標記、而不是發病部位所核准的藥物。而MSI-H及dMMR的腫瘤細胞通常會讓DNA修復受損，該機制通常會導致腫瘤突變負荷量分析出現高表達狀態。再者，另一個免疫檢查點抑制劑Nivolumab於CM026研究（結果發表於NEJM）中，也顯示出Nivolumab於非小細胞肺癌的治療結果也與患者腫瘤突變負荷量表達相關。

所以，血液檢驗腫瘤突變負荷量有望成為第一線癌症免疫治療的伴隨診斷，請拭目以待。

有看過陳駿逸醫師寫的這篇文章嗎?

血液檢體也可以用來分析腫瘤突變負荷量http://cancerfree.medicalmap.tw/bencandy.php?fid=268&aid=3582

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議，懇請不吝指教。

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