肺部大細胞神經內分泌癌、小細胞肺癌都是侵犯性很強的癌症，患者都有明確吸煙史有關，兩者在臨床，組織學和基因學特徵上有相似之處。

2017年的ASCO會議發表的一項研究，研究1187位患者且比較了肺部大細胞神經內分泌癌、小細胞肺癌兩者基因學上的相似性。採用全面基因組測序去檢測了300例肺部大細胞神經內分泌癌和887例小細胞肺癌。

兩者中都可以發現常見的變異基因包括:TP53，RB1，MYC/MYCL1，MLL2，LRP1B和PTEN。

該研究也探討了肺部大細胞神經內分泌癌、小細胞肺癌中分別接受相對應的標靶藥物和免疫治療（尤其是腫瘤突變負荷量高的患者）的療效變化。

由於肺部大細胞神經內分泌癌獨特的基因突變譜和臨床特徵，可以根據其基因特徵進一步區分為小細胞肺癌樣（TP53／RB1突變）和非小細胞肺癌樣（TP53／RB1兩者或其中之一基因為野生型）。

肺部大細胞神經內分泌癌與TP53／RB1和黑色素瘤類似，只有腫瘤突變負荷量高的患者可能會受益於免疫治療。