CMS1: 微衛星不穩定性(MSI) 免疫型

1.CMS1亞型之基因組改變：微衛星不穩定性（microsatellite instability , MSI）、CpG甲基化（CIMP）和BRAF突變

MSI占所有大腸直腸癌的15-20%，由於錯誤修補基因（Mismatch repair genes , MMR ）中的MLH1、MSH2、MSH6突變所致，MMR突變主要有2種方式：Lynch症候群的遺傳性突變，MLH1啟動子過度甲基化（散發性）。大部分MSI腫瘤為散發性，預後差于Lynch症候群，因此需要將二者區分。方法是評估BRAF突變，Lynch症候群不攜帶有BRAF突變，而多數散發MSI具有BRAF突變。綜合評估BRAF突變與MSI可區分何者是散發性MSI腫瘤。

雖然較Lynch症候群預後更差，但散發性MSI-H(高度微衛星不穩定性)腫瘤預後優於MSS(微衛星穩定性)的腫瘤，5年生存分別為72.4%和63%，即便存在有BRAF突變，MSI/BRAF突變和MSS/BRAF突變腫瘤的5年存活率分別為65%和46%，MSI可削弱BRAF作用，對於MSS的腫瘤而言，BRAF突變可以進一步導致預後更為不良。

檢測微衛星不穩定性(MSI)方法有二：評估BAT25、BAT26、D2S123、D5S346和D17S250，超過2個擴增子突變為MSI-H(高度微衛星不穩定性)，只有1個擴增子突變為MSI-L(低度微衛星不穩定性)，但此一方法之缺點為變化大、耗時間；而第2種方法是以免疫組織化學染色(IHC)評估三種MMR蛋白和PMS2的表達是否缺失，PMS2與MLH1形成異二聚體，MLH1缺失時也會導致PMS2缺失，任何一個蛋白表達缺失即為MSI-H(高度微衛星不穩定性)，此方法較為可靠，耗時少。這二種方法的敏感度分別為90.2%和 88.8%，因此二者作用相等。

CMS1的另一個特徵是CpG甲基化（CIMP），CpG高度甲基化(CIMP-H)和CpG低度甲基化(CIMP-L)之大腸惡性腫瘤的5年生存率分別為86%和80%，若存在BRAF突變時5年生存率分別為74%和45%。CpG的甲基化主要發生于抑癌基因和DNA的修復基因，MLH1發生CIMP時會導致散發性MSI，因此多數CpG高度甲基化(CIMP-H)腫瘤被視為MSI-H和BRAF突變腫瘤。CpG甲基化(CIMP)患者特徵為老年女性、吸煙、近端、MSI-H和BRAF突變。CpG高度甲基化(CIMP-H)/高度微衛星不穩定性(MSI-H)/BRAF突變之腫瘤內淋巴細胞浸潤增加。

由於MSI、CIMP和BRAF間的關係，特別是微衛星不穩定性(MSI)是CMS1中最重要的基因改變。如果CIMP的作用只是導致MLH1過度甲基化進而導致MSI，那麼單純採用免疫組織化學染色方法就可以對MSI進行評估即可。但問題是其它CMS分型中也偶爾會有MSI腫瘤，因此需要另一因素進一步區分CMS1。

2.CMS1亞型之表現型特徵-免疫浸潤

微衛星不穩定性(MSI)腫瘤之所以預後良好是起因於較高程度的炎性浸潤，腫瘤微環境中有腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）增加的情形，包括CD4+輔助型T細胞和細胞毒殺姓CD8+T細胞，能夠殺死癌細胞。位於腫瘤侵襲邊緣與腫瘤巢中的淋巴細胞確實能減慢腫瘤生長和侵犯，二個位置均有CD8+T淋巴細胞高度表達、或只有一個位置高度表達或二個位置均低度表達時，其5年存活率分別為73.8%、61.1% 和37.3%，因此CMS1亞型中腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）影響預後的程度遠超過MSI。