高禾醫院細胞治療中心/台中醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師

李-佛美尼症候群 ( (Li-Fraumeni syndrome，簡稱LFS) 是一種罕見的遺傳性癌症綜合症候群，常與胚系的TP53 致病性或是相似致病性的基因變異有關。

李-佛美尼症候群主要是與位於 17p13 染色體的 TP53 基因發生胚系(遺傳性)之基因突變有關。 TP53 可以編碼 p53 蛋白，這是一種很關鍵的腫瘤抑制因子，參與細胞週期進程的調節、DNA 修復、細胞凋亡和衰老，TP53出現突變會廣泛地導致癌症發展。當腫瘤抑制功能的喪失會導致細胞週期的調控受損、細胞增生不受控制、基因組的不穩定性增加，最終使受到影響的個體容易發生癌症。

所以，TP53 在維持細胞的損傷對 DNA、缺氧和氧化壓力等壓力源的反應中發揮基礎調節作用，從而保障基因組的完整性。與李-佛美尼症候群相關的 TP53 突變範圍包括各種分子異常，包括錯義突變、移碼突變、框內突變、剪接位點突變和無義突變。

當TP53基因發生錯義突變，會導致 p53 蛋白的胺基酸序列改變，損害其結構的完整性和功能能力。而當TP53基因發生無義突變則會導致 p53 蛋白過早被截斷，消除其抑制腫瘤的特性，並因此加速侵襲性腫瘤表型的出現。相較之下，TP53基因發生移碼突變十，會破壞 TP53 的閱讀框架，導致蛋白質翻譯功能異常和功能的喪失；而TP53基因發生剪接位點突變，則會破壞 RNA 剪接的保真度，從而產生不同的表型結果。

李-佛美尼症候群是一種罕見的遺傳性癌症易感綜合徵，在一般人群中，其盛行率為 1/5,000 至 1/20,000。從地理分佈上來看，李-佛美尼症候群呈現全球分佈，沒有明顯的民族或種族上的偏好。儘管李-佛美尼症候群本身十分罕見，但它在基因變異的滲透力和表現力的方面則表現出相當大的可變性，並且由於修飾基因、環境的影響以及個體之間的腫瘤譜、發病年齡和疾病軌跡都存在著差異。

李-佛美尼症候群滲透性很高，個體一生中患癌症的風險約為 80%。它的特徵是影響多個器官系統產生多種惡性腫瘤。

與其相關的常見腫瘤包括:

軟組織肉瘤、乳癌、腦腫瘤（例如膠質母細胞瘤和髓母細胞瘤）、腎上腺皮質癌和白血病，特別是急性淋巴細胞白血病。與散發病例相比，李-佛美尼症候群相關之癌症的發生年齡通常比較小，許多腫瘤是在兒童期或成年早期就診斷出來。此外，李-佛美尼症候群患者其在一生中罹患有多種原發性癌症的風險較高，這進一步使得管理和監測策略變得複雜。

一項觀察性隊列之研究收錄了美國國家癌症研究所針對李-佛美尼症候族群向的縱研究，收錄480 名具備有胚系的TP53 致病性或是相似致病性的基因變異的攜帶者，結果表明確診為李-佛美尼症候群患者的癌症發病率高於一般人群，大約高出23.9倍，而兒童期至 30 歲期間的癌症發病率是最高的。 美國國家癌症研究所針對286位的李-佛美尼症候群患者進行研究，分析的結果顯示，確診為李-佛美尼症候群的患者其一生中累積癌症發生率將近 100%，其中以軟組織肉瘤、骨肉瘤（尤文氏肉瘤除外）、停經前乳癌、腎上腺皮質腫瘤和腦腫瘤，被稱為李-佛美尼症候群患者的「核心」癌症，因為胚系的TP53 致病性或是相似致病性的基因變異之個體中，觀察到的大多數癌症為前述幾種。在一項研究中，在 91 名句具備有胚系的TP53 致病性或是相似致病性的基因變異之攜帶者中，家族中至少有 1 名成員罹患了李-佛美尼症候群患者的「核心」癌症其中一種癌症。還有某些癌症與李-佛美尼症候群有密切相關，例如:亞二倍體急性淋巴性白血病、脈絡叢腫瘤和間變性橫紋肌肉瘤。

肉瘤是李-佛美尼症候群患者的標誌性表現，佔受影響之個體所遇到的癌症中佔了很大的一部分。肉瘤佔李-佛美尼症候群患者之所有腫瘤的四分之一，大多數肉瘤病例發生在 50 歲之前。間葉性腫瘤原本起源於結締組織，但不限於骨、軟骨、肌肉、脂肪組織和血管，位於四肢、腹膜後、頭頸部等不同部位。可能也會導致例如骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等。肉瘤的組織學亞型通常有所不同之表型，並可能伴隨有許多種的臨床表現和治療模式。

李-佛美尼症候群患者相關的肉瘤通常在兒童期或成年早期發展，常常這些病的診斷會先於其他李-佛美尼症候群患者相關惡性腫瘤的診斷。而肉瘤的臨床表現特徵是其高度異質性和在體內可以轉移和播散的趨勢。但橫紋肌肉瘤和骨肉瘤是李-佛美尼症候群患者中最常見的肉瘤亞型。

「核心」腫瘤類型（即）的多發性原發性腫瘤患者，之後續就醫來台的肉瘤、乳癌、腎上腺皮質癌、腦腫瘤建議對在 <36 歲時即診斷出有至少兩種、或是任何年齡被診斷出腎上腺皮質癌的患者進行檢測，無論其家族史如何。

早發性乳癌、且李-佛美尼症候群患者（診斷年齡低於30 歲），無論有無核心腫瘤類型的家族史，都是可以進行含有檢測TP53 致病性或是相似致病性的基因變異。多項研究調查了該人群中出現胚系TP53 致病性或是相似致病性的變異的可能性。

除了肉瘤之外，李-佛美尼症候群患者罹患乳癌的風險也顯著增加。事實上，乳癌是李-佛美尼症候群之女性患者最常見的癌症。先前的研究表明，李-佛美尼症候群女性患者其罹患乳癌的時間比一般人群提早了近 30 年，平均發病年齡通常在 32-38 歲左右。

李-佛美尼症候群患者相關的乳癌通，常表現出侵襲性組織病理學特徵，包括高組織學等級和 HER2/neu 致癌基因的過度表達，與散發性病例相比，整體存活率也較低。許多李-佛美尼症候群乳癌患者病例為雌激素受體 (ER) 和人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 陽性，這表明早發性 HER2 陽性乳癌與 TP53 突變可能的共同存在關聯。 乳癌的臨床表現上多種多樣，可能是更年期提早出現的徵兆和症狀。值得注意的是，與散發病例相比，李-佛美尼症候群患者的乳癌通常出現得較早。

出現TP53 致病性或是相似致病性基因變異性的肧系轉換率 (GCR) ，在所有年齡層之患者的腫瘤僅為 0.9%，而在年齡 <30 歲的患者中為 5.1%。

中樞神經系統的腫瘤範圍從高級別膠質瘤（即多形性膠質母細胞瘤）到胚胎腫瘤（如:髓母細胞瘤），不同分類具有多種組織學亞型和臨床行為

歐洲腫瘤內科學會 (ESMO) 的一致建議，專家小組建議對所有 30 歲以下被診斷罹患有任何癌症的患者，都應該進行遺傳性癌症的基因檢測。

中樞神經系統 (CNS) 腫瘤的範圍從高級別膠質瘤（即多形性膠質母細胞瘤）到胚胎腫瘤（如髓母細胞瘤），具有多種組織學亞型和臨床行為。這些中樞神經系統腫瘤可能表現出神經系統症狀，包括頭痛、癲癇、局部功能障礙以及認知障礙，需要進一步的神經影像學方法進行診斷評估。

神經膠質瘤（包括星狀細胞瘤、寡突膠質細胞瘤和膠質母細胞瘤）以及髓母細胞瘤和脈絡叢癌，是與李-佛美尼症候群相關的最常見的腦癌亞型。膠質瘤表現出浸潤性生長模式和侵襲性組織學特徵，常具有治療抗藥性。髓母細胞瘤是另一種源自小腦的李-佛美尼症候群相關腦的腫瘤，其特徵是容易透過腦脊髓液 (CSF) 進行轉移性擴散的追蹤。

另一方面腎上腺的皮質癌可能表現出非特異性或全身症狀，例如腹痛。儘管 腎上腺的皮質癌的病例通常是散發性的，但診斷後建議進一步評估遺傳易感性，例如:睡眠呼吸中止症或多發性內分泌腫瘤 (MEN) 症候群。腎上腺的皮質癌起源於腎上腺皮質，其特色為侵襲性臨床病程、轉移性擴散傾向及預後不良。 腎上腺的皮質癌的臨床表現多樣且不具特異性，通常模仿其他腎上腺疾病的症狀，包括庫欣氏徵候，或疲勞、體重減輕和腹脹等全身性症狀。

值得注意的是，腎上腺的皮質癌也可能被意外檢測到，無論是在為不相關的適應症進行的影像學研究中，還是在為其他診斷進行的治療過程中。儘管李-佛美尼症候群會誘發兒童急性白血病病例的緩解，但它極易出現不良治療結果和第二種癌症。此外，研究報告稱，李-佛美尼症候群患者罹患白血病的風險估計高出六倍。急性骨髓性白血病 (AML)、骨髓增生異常綜合症和淋巴瘤，也與李-佛美尼症候群 相關，但發生率較低。

TP53 突變和李-佛美尼症候群分別與 10%-15% 和 5% 的 AML 病例相關。 由於造血的前體細胞增生和分化失調，最終導致具有惡性潛能的異常造血克隆的出現，血液系統癌症在李-佛美尼症候群患者中，通常表現出侵襲性臨床行為，對常規療法有抵抗力、復發和復發傾向。

經典型李-佛美尼症候群的診斷標準包括：

1. 1.45 歲前就診斷有肉瘤

1. 2.親屬（一等親）在 45 歲之前罹患有任何癌症
2. 3.另一名親屬（一等親/二等親）在 45 歲之前罹患有任何癌症，或在任何年齡患有肉瘤

符合臨床標準的個體將被轉介去接受 TP53 突變的基因檢測。除了基因檢測外，全面的家族系譜的分​​析對於明確包括李-佛美尼症候群在內的癌症易感綜合症會有遺傳的基礎，也起著至關重要的作用。其他個人或家族惡性腫瘤病史的患者在臨床上仍可被視為李-佛美尼症候群之高風險患者，並應進行相應的治療。重要的是，在臨床上高度懷疑的情況下，可以檢測到的致病變異是屬於陰性的結果，還是並不能排除李-佛美尼症候群的診斷。

確診為李-佛美尼症候群患者需要進行常規臨床檢查。從基本的生命徵象開始，臨床醫生應該注意任何指示症狀和體徵，包括臉色蒼白、不明原因的體重減輕、類似Cushing’s的面部特徵、夜間疼痛、持續或進行性疼痛、腫塊、隆起或腫脹感、頭痛、癲癇、任何形式的視覺障礙、咯血、胸痛、呼吸急促或任何皮膚變化。

李-佛美尼症候群的處置上需要採用多學科方法，包括遺傳諮詢、癌症監測、風險降低策略和個體化治療介入。應該改變生活方式以降低癌症風險，包括戒菸和維持健康體重。 臨床醫師應考慮到，罹患有 TP53 突變且有惡性腫瘤病史的患者，容易有發展第二種癌症的機會。放射治療誘發的癌症是有惡性腫瘤病史的李-佛美尼症候群患者中最常見的第二種癌症之一。

鑑於乳癌對於李-佛美尼症候群女性患者的重要性，也建議進行雙側預防性乳房全切除手術；然而，這項決定應根據每個人的健康狀況和個人癌症病史、家族史、原則和意願來進行。

考慮到年輕時候罹患癌症的風險很高，李-佛美尼症候群患者需要終身監測和篩檢，以便在早期、可能治癒的階段發現腫瘤。

1.每三年（18 歲之前）或每兩年/每年（18 歲以後）進行一次臨床檢查

2.每年全身磁振造影（MRI）

3.每兩年或每三年進行一次腹部骨盆超音波檢查

另外，女性自 20 歲起每年需要接受乳房 MRI 和乳房 X 光攝影檢查。常規血液和尿液檢查，包括全血細胞計數和細胞分化計數，以及血液發炎標記，每年進行一次可用的癌症生物標記，週邊血液抹片也可能有幫助腦部 MRI 檢查。從 18-25 歲開始，每 2-5 年進行一次大腸鏡檢查

治療部分:

免疫檢查點抑制劑，主要是PD-1或D-L1和CTLA-4的靶向抗體，已在與李-佛美尼症候群患者相關的各種實體癌和血液系統癌症中表現出良好的臨床活性。透過阻斷腫瘤微環境中的抑制訊號通路，這些藥物可以增強抗腫瘤免疫反應，進而導致腫瘤消退並延長患者存活期。

目前正在進行研究評估免疫檢查點抑制劑作為單一療法或與其他治療方式聯合使用，以評估癌症患者及其對李-佛美尼症候群患者相關的療效和安全性的報告，其中包括美國食品藥物管理局 (FDA) 核准的 Nivolumab 和 Pembrolizumab。

過繼性細胞療法，包括嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞療法和腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 或CIK細胞療法，是治療李-佛美尼症候群相關癌症的另一種方法。 由於CAR-T 細胞療法涉及對患者的 T 細胞進行改造，使其表達針對特定腫瘤抗原的嵌合抗原受體，而 TIL 療法則涉及在體外分離和擴增，是具有抗腫瘤活性的腫瘤浸潤淋巴細胞，然後再輸回患者體內。

TP53 再活化劑

用來重新激活突變 TP53 蛋白的小分子藥物代表Eprenetapopt及 ATR標靶藥物-Rad3 與相關抑制劑，患者的一種有前途的治療策略。PRIMA-1Met、APR-246和RITA（重新活化p53並誘導腫瘤細胞凋亡）已顯示出臨床前療效，可恢復轉錄活性、誘導細胞週期停滯，並促進TP53功能障礙的癌細胞凋亡。

DNA損傷反應(DDR)的抑制劑，例如PARP抑制劑和毛細血管擴張性共濟失調症以，已在李-佛美尼症候群相關惡性腫瘤的臨床前模型中顯示出療效，特別是在具有同源重組缺陷 (HRD) 的癌症中。

BTK抑制劑是一類標靶治療藥物，通常被認為可以用於治療 B 細胞淋巴瘤，包括 B 細胞慢性淋巴球白血病 (B-CLL) 和套細胞淋巴瘤 (MCL)。 BTKi 在 B 細胞受體訊號傳導、淋巴球活化和增生中至關重要。小分子 BTK 抑制劑會不可逆地與 BTK 活性位點結合，抑制其激酶活性和下游的訊號傳遞，進而破壞 B 細胞受體訊號傳導，並促進惡性 B 細胞凋亡。正在進行的研究旨在評估 BTK 抑制劑（如 Acalabrutinib）與其他標靶療法聯合用於李-佛美尼症候群患者的安全性和有效性。

單株抗體（mAb）則是專門針對腫瘤微環境中癌細胞或免疫細胞表面表現的抗原。可啟動各種作用機制，包括抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)、補體依賴性細胞毒性 (CDC) 和阻斷腫瘤生長訊號通路，目前正在對李-佛美尼症候群患者患者進行研究，例如:ituximab (anti-CD20)、Obinutuzumab (anti-CD20),與Magrolimab (anti-CD47)。

對於確診有TP53 致病性基因突變的患者，終身的​​癌症監測是需要的。然而，在早期癌症檢測和過度診斷之間，需要取得適當的平衡。廣泛的篩檢方案（通常包括每一年度全身磁振造影檢查）可能會導致假陽性的結果，或是檢測到可能永遠不會發展為臨床顯著疾病的惰性癌症。同時，由於缺乏資源或不了解TP53突變的重要性，有些患者可能不會遵循建議的全方位篩檢，這可能導致錯過早期檢測機會。

而對於面臨李-佛美尼症候群所帶來的風險，或是剛確診患有李-佛美尼症候群的個體，獲得基因檢測和專門癌症治療的機會，會因地區和醫療保健系統而異。

臨床管理李-佛美尼症候群帶來了重大挑戰，因為李-佛美尼症候群相關之癌症的種類繁多，且需要終身的監測和介入。更加全面了解李-佛美尼症候群的分子基礎、臨床表現、診斷標準、篩檢策略和管理方案，對於優化患者護理和結果至關重要。持續的研究努力希望能夠更闡明李-佛美尼症候群的潛在機制、最佳和有效的監測策略以及開發有針對性的治療方法，對於改善受影響個體的預後至關重要。

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