陳駿逸醫師將透過華佗精準醫療論壇 第84與85集，跟各位介紹認識精準醫療的觀點下 如何審視轉移性去勢抵抗性攝護腺癌的全身性療法。

當病程進入轉移性去勢抵抗性攝護腺癌(metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC)的階段是攝護腺癌治療的困難點，患者一旦病程進展為mCRPC，疾病惡化率增加至74%，死亡風險提高至56%，所以目前mCRPC存在著極大的治療上的需求。

而mCRPC具有相當高的分子學上的異質性， mCRPC與多種基因組的改變有相關，這其中牽涉到諸多訊號通路，例如:AR(雄激素受體)相關通路、PI3K通路、細胞週期和DNA損傷修復的通路，其中大約有1/5的mCRPC患者是存在者DNA損傷修復通路相關基因的改變。這也讓僅依靠一招半式的治療方法式往往無法滿足所有mCRPC患者的需求。那麼要如何精準醫療這群轉移性去勢抵抗性攝護腺癌的患者呢?

現有的mCRPC治療方案存在著些侷限之處，包括其治療上的選擇會受到之前攝護腺癌的治療所影響、且mCRPC治療方案缺乏明確的最佳治療排序，和接受mCRPC之二線及後線治療方案的患者會因病況變差而明顯地減少：

目前針對mHSPC治療通常是會以雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy；ADT，又稱荷爾蒙治療，去除男性荷爾蒙，抑制癌細胞生長，緩解症狀)為基礎，搭配新型的內分泌治療（簡稱NHA）或化療，而隨著PEACE-1和ARASENS研究結果的陸續披露及相關藥物的獲批，早期強化治療的關念也隨之興起。同時接受NHA和化療的治療方案，或是接序使用NHA或化療的方案，兩者引發的抗藥機制是否一致目前還是不太清楚知。所以，在轉移性去勢敏感性攝護腺癌( mHSPC)就提早接受強化ADT+NHA+化學的三藥物治療方案的患者，當病情惡化至mCRPC的階段，到底應該要選擇何種治療，是實際臨床上將會面臨的問題。

再者目前，mCRPC的治療方案之最佳順序仍沒有定論，不同的醫生可能會根據其經驗和患者本身的特定情況選擇不同的治療方案。但關於不同治療方案之順序孰優孰劣，目前數據大多來源於真實的臨床世界，常常有很多的混雜因素，頗析其意義有很高的難度。

且隨著mCRPC的疾病的進展，很多mCRPC的患者不願意再接受二線或後線的治療，導致治療比例逐步地降低。

要如何解決上述的瓶頸，並且以更多創新治療方案來延長mCRPC患者的存活時間，是目前需要突破之處。

目前mCRPC治療可以包括五大類：化療、內分泌療法、放射治療、骨標靶治療和標靶治療。化療主要是歐洲紫杉醇的治療方案，而內分泌治療的主要藥物是阻斷雄激素受體信號的抑制劑 (ARSI)，骨標靶治療則包括雙磷酸鹽和放射性核種藥物（例如鐳-223）。近年來，諸如PARP(Poly ADP-ribose polymerase)的抑制劑（如:olaparib）和PSMA靶向藥物（例如: 鎦-177-PSMA（Lu-177-PSMA）也陸續問世。但mCRPC的高度分子異質性，借助精準醫療的角度，找出mCRPC治療上的“優勢族群”，針對其發現來各個擊破是有效治療策略。

PARP抑制劑開啟mCRPC精準醫療的新時代

PARP抑制劑的出現代表著攝護腺癌治療領域的一個里程碑。2020年，PROfound研究確認olaparib可以顯著改善同源重組修復基因發生突變或失能(HRR、HRD)的mCRPC患者的生存結局。

目前olaparib健保給付用於治療去勢療法無效的轉移性攝護腺癌 (mCRPC) 的相關規定如下：

(1)用於具germline or somatic BRCA 1/2致病性或疑似致病性突變且先前接受過新荷爾蒙藥物(NHA)治療後惡化之成人病人。

(2)經事前審查核准後使用，每3個月需再次申請。

Ⅰ.初次申請時需檢附germline or somatic BRCA 1/2突變檢測報告。BRCA 1/2檢測需由該項目符合以下認證之實驗室執行，檢測報告上應註明方法學與檢測平台，若為病理檢體由病理專科醫師簽發報告，若非病理檢體由相關領域專科醫師簽發報告，且於檢測報告上加註專科醫師證書字號。

i.衛生福利部食品藥物管理署精準醫療分子檢驗實驗室列冊登錄。

ii.美國病理學會(The College of American Pathologists，CAP)實驗室認證。

iii.財團法人全國認證基金會(Taiwan Accreditation Foundation，TAF)實驗室認證(ISO15189)。

iv.台灣病理學會分子病理實驗室認證。

Ⅱ.申請時需檢附病理報告、使用雄性素去除療法紀錄及系列PSA和睪固酮數據。

Ⅲ.再申請時若PSA值下降未超過治療前的50%以上，則需停藥。

IV.下降達最低值後之持續追蹤出現PSA較最低值上升50%以上且PSA≧2ng/ml，則需停藥，但影像學證據尚無疾病進展者，可以繼續使用。

(3)不得合併化療使用。

4.Olaparib每日最多使用4粒

mCRPC中會受惠PARP抑制劑單藥的族群

一項系統性的綜述和薈萃分析，收錄了17項PARP抑制劑的臨床研究，研究結果顯示，與標準治療相比，PARP抑制劑可以顯著改善具備有BRCA1或BRCA2突變mCRPC患者的整體影像學無惡化存活期(rPFS) 和整體存活時間(OS)，但並未能夠改善ATM基因突變患者的rPFS和OS。

具備有其他HRR突變的mCRPC患者，是否也會受惠PARP抑制劑?

BRCA1和BRCA2突變患者已透過多項研究證實會受惠PARP抑制劑，然而攜具備有其他HRR突變的患者是否也屬於PARP抑制劑 的優勢人群，目前仍無定論。主要的原因在於不同研究的檢測基因套祖不一致，以及單基因樣本量有限，所以關於此一問題的資料不足。

在mCRPC中 PARP抑制劑搭配NHA的受惠族群?

一項系統綜述和薈萃性的分析，收錄了PROpel、MAGNITUDE和TALAPRO-2三項的3期臨床研究，分析結果發現，與安慰劑聯合NHA相比，PARP抑制劑搭配NHA可以降低總體人群之影像學上惡化化的風險達35%，其中BRCA1/2突變、HRR突變和非HRR突變的亞組，則分別降低68%、45%和26%。PROpel和TALAPRO-2的匯總分析顯示總體人群的OS可以改善16%。而HRR突變的亞組（HR 0.76）和BRCA1/2突變亞組（HR 0.53）的存活率改善比例，會較總體人群為更高。目前建議將PARP抑制劑搭配NHA治療方案應該提供給具備有HRR突變患者，優先選擇具備有BRCA1/2基因突變者。

此外大約有15%-25%的mCRPC患者對NHA之Abiraterone acetate(澤珂)或Enzalutamide(安可坦)的一線治療沒有反應，其他75%-85%的患者則是最初有效，但幾乎所有患者隨著Abiraterone acetate(澤珂)或Enzalutamide(安可坦)的治療時間的推移，則會出現PSA升高或疾病的惡化。在mCRPC一線治療中，Abiraterone acetate(澤珂)或Enzalutamide(安可坦)的一線治療的抗藥通常在治療9至15個月後會出現。目前，NHA治療導致的抗藥機制分三大類：雄激素受體(AR)的訊號通路的再啟動、AR的旁路途徑和AR非依賴性的機制。目前，針對不同的耐藥機制正在研發相應的治療方法。

關於AR通路的新靶點藥物已進入臨床研究階段，例如屬於AR蛋白的降解靶向嵌合體（PROTAC）的ARV-110、ARV-766和選擇性CYP11A1的抑制劑MK-5684等。

首款PROTAC蛋白降解劑ARV-110在針對先前使用過NHA治療，且攜帶AR配體結合域（LBD）突變的mCRPC患者腎上，表現出抗腫瘤活性。

MK-5684是口服、非固醇類、選擇性的CYP11A1抑制劑，能夠完全抑制CYP11A1酶，導致內源性固醇類荷爾蒙的缺乏。

還有40%-50%的mCRPC患者會出現PTEN基因的缺失，PTEN缺失可能會導致PI3K/AKT訊號通路的異常啟動，且與mCRPC患者的不良預後是有關的。於IPATential150的3期隨機雙盲的研究，發現在PTEN缺失的mCRPC患者中，Ipatasertib（小分子泛AKT抑制劑）搭配Abiraterone acetate會明顯地優於Abiraterone acetate單用。

總之，在精準醫療出現前，攝護腺癌的治療藥物以內分泌治療和化療為主。但藥物之間存在交叉的抗藥，而不同的NHA藥物之接續治療也已經被證實對mCRPC病患的幫助是有限的。2021年，根據PROfound研究證實olaparib可以用於治療具備有BRCA突變的mCRPC患者，讓攝護腺癌進入精準醫療的層級，幫助患者提供更需要的治療選擇。因此，在臨床實務上，尤其是面對轉移性攝護腺癌患者，由於其疾病狀況複雜，基因檢測是協助患者尋找可能更增加生存獲益的契機。

影片連結:

https://youtu.be/CHXr_5LyW60

https://youtu.be/CeAwuIcboUI

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