癌症治療新知戰情室 第13集YouTube首播公告:

題目:

MSS/pMMR 轉移性大腸直腸癌的免疫治療 迄今最重要的研究進展之整理

影片連結:https://youtu.be/pwEvaPoIcPc

2023年12月03日晚上12:00 開始

中文所稱的微衛星穩定者（MSS）與錯配修復功能完整（pMMR）之轉移性大腸直腸癌，過去認為是癌症免疫治療的禁區。

人類錯配修復基因（MMR基因）經過轉錄翻譯後，可以製造出相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失，會進而造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA複製過程中的鹼基錯配喪失修復功能，而造成堆積，終究導致微衛星狀態不穩定（MSI）的發生，約15% 的大腸直腸癌是經由MSI途徑引發的。

MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；而MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同于微衛星高度不穩定（MSI-H）。pMMR則等同于微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。

近年來，免疫檢查點抑制劑已經逐漸成為治療許多轉移性癌症患者的重要選擇，並顯示出良好的療效，尤其是在微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作為治療MSI-H/dMMR的實體癌症的第二線或第二線以後的治療。而美國FDA已經核准癌症免疫治療中的PD-1免疫檢查點抑制劑中的 pembrolizumab可以作為治療MSI-H/dMMR的轉移性大腸直腸癌的一線以及第二線或第二線以後的治療。

然而，MSI-H/dMMR在轉移性大腸直腸癌患者中的占比，大約只有5%；而大多數轉移性大腸直腸癌患者都屬於微衛星穩定型（MSS）或是pMMR，其對於單一的免疫檢查點抑制劑藥物之治療反應很不好。這主要是歸因於這一類型的轉移性大腸直腸癌患者先天上就有原發性免疫檢查點抑制劑治療的抗藥機制，包括有其體內CD8+ T細胞對免疫原性的識別性較低、抗原呈遞機制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本來就是過度表達，以及腫瘤微環境中有明顯的免疫抑制作用等。

MSS或是pMMR型的轉移性大腸直腸癌患者，通常被歸類為對免疫治療反應冷淡的“冷腫瘤”，目前針對這一類型的轉移性大腸直腸癌患者主要會採用“聯合治療的策略”，來提高現有的免疫檢查點抑制劑藥物在這一類型的轉移性大腸直腸癌患者患者中的療效。希望能夠藉由“聯合治療的策略”將“冷腫瘤”轉化為對免疫治療反應熱烈的“熱腫瘤”，或是透過過鑑別出這一類型的轉移性大腸直腸癌患者中的”天選之人”，具備有對於免疫療法獲益的潛在分子生物標記物，而能夠藉此提高免疫治療的效果。

要如何將“免疫冷腫瘤”轉化為“免疫熱腫瘤”?

首先需要啟動與腫瘤相關的抗原特異性的細胞，並且增強腫瘤周圍的T細胞浸潤。基於此，目前正在進行多種“聯合治療的策略” 的方案正在積極研究探索，包括免疫檢查點抑制劑合併化療、抗血管新生的標靶藥物、其他免疫檢查點抑制劑、MEK標靶藥物、多激酶抑制劑、雙特異性抗體和放療的治療策略，希望能夠找找尋出更有效的“聯合治療的策略”，以提高MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的治療反應和存活率。現在就聯合治療的新進展跟各位報告。

免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物部分:

免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物的策略是可能會誘導出”免疫原性細胞死亡”的反應、腫瘤抗原的釋放，以及CD8+ 淋巴細胞向腫瘤微環境的滲透與浸潤。一項名為AtezoTRIBE的臨床試驗，該研究收錄了未經選擇的轉移性大腸直腸癌患者（臨床試驗中包括了6%~7%的MSI-H/dMMR 患者），比較了第一線接受化療方案FOLFOXIRI及抗血管新生標靶藥物(bevacizumab/貝伐珠單抗)，或是FOLFOXIRI方案加上抗血管新生標靶藥物與免疫檢查點抑制劑 Atezolizumab (商品名：Tecentriq/癌自禦/阿替利珠單抗）的治療之療效和安全性。在目前公布AtezoTRIBE臨床試驗的研究結果顯示，在MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者，免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物方案的治療其中位疾病控制時間(mPFS)為12.9個月，而傳統治療模式(化療及抗血管新生標靶藥物方案)為11.4個月。

一種免疫指標的檢測稱之為Immunoscore®(免疫評分)，其是透過腫瘤組織切片染色後，計算位於腫瘤中心以及腫瘤浸潤邊緣的CD3+/CD8+ 等T細胞密度，依其密度從低到高，分為五級、分別給與0分到最高4分。AtezoTRIBE臨床試驗中發現Immunoscore®(免疫評分)高的MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者，可以透過添加免疫檢查點抑制劑的合併治療下可以獲得實質上有意義的助益（風險比HR 0.43），這點是與免疫評分低的腫瘤患者是不同的表現（HR 1.09）。

而另一種免疫指標的檢測稱之為腫瘤突變負荷(TMB, tumor mutational burden)，TMB 是腫瘤組織 DNA 中基因組體細胞突變數的指數，測量腫瘤細胞內編碼蛋白的平均每百萬鹼基（1Mb）範圍內的非同義鹼基突變數量，包括基因編碼錯誤、鹼基替換、 基因插入或缺失等各種形式的突變。

AtezoTRIBE臨床試驗中發現TMB 高的MSS/pMMR的轉移性大腸直腸癌患者對於合併免疫檢查點抑制劑的療效可能更好，這些發現值得在正確設計的第三期臨床試驗中得到證實。

在第三期臨床試驗的CheckMate 9X8研究中，收錄了未經選擇的轉移性大腸直腸癌患者（臨床試驗中包括了5-10%的MSI-H/dMMR的患者），隨機分配分配接受化療方案mFOLFOX6及抗血管新生標靶藥物(bevacizumab)或是化療與標靶加上免疫檢查點抑制劑(Nivolumab，商品名：OPDIVO 保疾伏)的治療。兩組治療的中位疾病控制時間(mPFS)都為11.9個月；然而，在具有CMS1、CMS3以及腫瘤細胞中CD8+≥2%的患者中，研究資料支援聯合治療的策略。

其他臨床試驗的MODUL和BACCI的研究也探索了聯合治療的策略-免疫檢查點抑制劑合併化療及抗血管新生標靶藥物的治療其用於MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌的維持和挽救治療的療效。儘管在某些族群中顯示出療效，但並未觀察到該聯合治療的方案具有臨床意義的優勢。

雙重免疫檢查點抑制劑的策略

第2期隨機臨床試驗、名為CO.26的研究，研究者評估了雙重免疫檢查點抑制劑的策略- Durvalumab（商品名：Imfinzi 抑癌寧）合併了抗CTLA-4抗體（tremelimumab）挽救治療的療效，MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的存活率可以因此獲得顯著的改善（HR 0.66）。

新型雙重免疫檢查點抑制劑之抗CTLA-4抗體botensilimab合併了抗PD-1抗體（balstilimab）治療41例MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為24%，疾病控制率為73%。此外，在沒有肝臟轉移的患者中，治療有反應的比率則為42%，疾病控制率為96%。

免疫檢查點抑制劑合併MEK標靶藥物、多激酶抑制劑、放療部分

第3期隨機臨床試驗、名為COTEZO IMblaze370研究中，與Regorafenib （Stivarga/癌瑞格/瑞戈非尼）單藥治療相比，免疫檢查點抑制劑 Atezolizumab 合併MEK抑制劑-cobimetinib的治療在疾病控制時間和整體存活時間方面，均未顯示出顯著的優勢。

第Ib期臨床試驗、名為REGONIVO的研究結果顯示，Nivolumab 合併Regorafenib的治療有反應的比率較高，整體存活時間方面也呈現出很樂觀的成績。

第2期臨床試驗、名為LEAP-005研究中，pembrolizumab 合併Lenvatinib (Lenvima/樂衛瑪/侖伐替尼)用於過去已經接受過治療的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為22%，毒性是可以管控的。目前正在進行的3期隨機臨床試驗LEAP-017的研究是比較了標準治療後但惡化者，使用pembrolizumab 合併Lenvatinib或是標準的挽救方案，治療過去已經接受過治療的轉移性大腸直腸癌患者的療效，結果值得期待。

據研究結果顯示，在轉移性大腸直腸癌患者中大約有40%的患者存在MGMG（O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶）基因甲基化的情形，這一狀態是會影響化療藥物Temozolomide(Temodal/帝盟多/替莫唑胺)治療的效果。臨床前研究表明，Temozolomide可以導致癌細胞出現dMMR，進而增加腫瘤的突變負荷（TMB），因此可以提高對免疫治療的敏感性。在一項針對33例MSS/pMMR和MGMG基因沉默的轉移性大腸直腸癌患者的MAYA研究中，採用雙重免疫檢查點抑制劑-Nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏、伊匹木單抗）合併Temozolomide的聯合治療，治療有反應的比率為45%，中位疾病控制時間（mPFS）為7.0個月，中位總體生存期（mOS）為18.4個月。

目前正在進行的ARETHUSA臨床試驗，研究探索了在MSS/pMMR和MGMG基因沉默的轉移性大腸直腸癌患者患者使用Temozolomide的誘導治療對療效和突變的影響，並評估了pembrolizumab在Temozolomide的治療後TMB較高患者中的療效。目前公告的循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）的初步分析結果顯示，患者在接受Temozolomide的誘導治療後出現了特定的突變特徵，包括了出現MSH6基因的突變和TMB的增加，這些變化也使得在接受pembrolizumab的免疫治療期間，患者的疾病趨於穩定。

儘管免疫治療與放療的聯合使用在提高治療效果方面具有潛力，然而在MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者中，目前尚未觀察到治療反應率和疾病控制時間方面尚有令人關注的療效。

其他免疫聯合治療的策略

儘管已經對MSS/pMMR 的轉移性大腸直腸癌患者的各種預測性生物標記物做了許多研究，但更精確和可靠的標誌物仍有待更進一步地確定。

POLE基因的外切酶結構域突變（在轉移性大腸直腸癌患者中占1%~3%）可以導致DNA修復的缺陷，從而導致出現超突變的分子表型。在一項使用Durvalumab單藥治療MSI-H/dMMR或POLE突變的轉移性大腸直腸癌患者的2期臨床試驗中，治療有反應的比率為42.4%。在3例POLE突變的轉移性大腸直腸癌患者中，1例外切酶結構域突變患者接受Durvalumab單藥治療，腫瘤獲得了客觀緩解。

TMB是衡量腫瘤基因組特定編碼區內體細胞編碼突變總量指標，TMB可以透過基於NGS基因檢測進行TMB的定量測量。2期臨床試驗名為KEYNOTE-158的研究，評估了pembrolizumab的免疫單藥物治療實體癌症患者的療效，研究發現，屬於TMB-高的患者（定義為≥10個突變/兆堿基）治療有反應的比率為29%，而非TMB-高腫瘤患者治療有反應的比率為6%。根據這一個結果，pembrolizumab的免疫單藥物治療已經獲得美國和日本核准可以用於先前已經過藥物治療且不可以手術切除的TMB-高之實體癌症的患者。然而，需要特別提醒的是，在KEYNOTE-158研究中796位患者進行療效評估的患者中並未包括了轉移性大腸直腸癌患者。

而免疫治療在TMB-高之實體癌症的療效與CD8+T細胞水平之間存在有相關性，在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等腫瘤類型其TMB-高之患者其療效較好，而在乳癌、前列腺癌和腦膠質瘤等腫瘤類型其TMB-高之患者的療效就不甚理想。

2期臨床試驗、名為TAPUR籃子試驗中，PD-1的免疫檢查點抑制劑治療27例TMB-高但是為MSS的轉移性大腸直腸癌患者，治療有反應的比率為只有4%，疾病控制率只有28%，表明免疫治療用於此類患者的療效是相當有限的。此外，美國斯隆凱特琳紀念癌症中心（MSKCC）的一項回顧性分析研究也顯示，在排除了MSI-H、POLE或POLD突變的患者後，TMB≥10mut/Mb且MSS型的轉移性大腸直腸癌患者，與TMB<10mut/Mb且MSS型的轉移性大腸直腸癌患者相比，接受免疫治能夠讓存活率提升上獲益者是相當有限的。

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