一般性

•IHC和MSI分析是通常在大腸癌和子宮內膜癌組織上進行的篩選試驗（通過它們自身或兩者結合），以鑑定具有LS風險的個體（MMR基因之一或EPCAM的遺傳突變）。大於90％的LS腫瘤是MSI-H和/或通過IHC缺乏至少一種MMR蛋白的表達。

10％至15％的散發性大腸癌表現出異常的IHC，並且最常見的是MSI-H由於MLH1基因啟動子的異常甲基化，而不是因為LS。突變型BRAF V600E存在於許多散發性MSI-H 大腸癌中，很少見於LS相關的大腸癌。有些腫瘤會有MLH1甲基化，但缺乏BRAF突變。因此，存在異常的MLH1的 IHC檢測結果增加了懷疑LS的可能性，但沒有辦法因此能夠做出明確的診斷。 LS的確診必須基於種系(germline)的測試，尤其是當基於腫瘤的檢測或其他因素引起對診斷的懷疑時。此外，散發性子宮內膜癌可能由於MLH1啟動子的異常甲基化而表現出異常的MSI 與 IHC檢測結果。可以對腫瘤細胞DNA進行相對應基因的體細胞MMR基因檢測，以評估可能解釋異常IHC和/或MSI-H結果的體細胞突變。

•Bethesda標準目的在通過MSI和/或IHC結果分析，幫助確定大腸癌患者其腫瘤應該進行檢測MMR是否有缺陷，從而確定患者患LS的可能性有多大。儘管比阿姆斯特丹標準更敏感，但多達50％的LS患者甚至不符合修訂後的Bethesda指南。

IHC

•IHC是指腫瘤組織染色，分析已知在LS中突變的4種MMR基因：MLH1，MSH2，MSH6和PMS2的蛋白質表達。正常的IHC測試意味著4種所有的MMR蛋白質都正常表達，因此不太可能存在有潛在的MMR基因突變。

異常測試結果意味著“未檢測到”至少一種蛋白質，並且相關基因中可能存在有遺傳突變。在任何一個MMR基因中通過IHC發現蛋白質表達喪失，引導對未觀察到蛋白質表達的基因或相應的蛋白質二聚體進行進一步的基因測試（突變檢測）。一種或多種4種DNA MMR蛋白的表達缺失，通常被報導為IHC結果是異常或“陽性”。當報告“陽性”IHC時，應注意確保陽性，乃是指MMR蛋白缺乏表達，而存在著沒有表達。

•異常MLH1 IHC結果後應該進行腫瘤檢測，以檢測大腸直腸癌或子宮內膜癌的MLH1甲基化。或者，對於大腸直腸癌，可以測試腫瘤有無BRAF V600E突變。而使用IHC去測試BRAF突變與否是不夠靈敏的。

一般而言，對於分子基因檢測方式用腫瘤組織不足的情況，可能是另一種選擇，因為它只需要一個載玻片。散發性癌症通過IHC也可能發現存在有MLH1高甲基化，BRAF V600E突變或異常BRAF V600E蛋白，。如果MLH1啟動子甲基化或BRAF測試是正常的，則需要進行基因檢測。然後藉此將具有種系突變的那些患者鑑定為LS。在甲基化大腸直腸癌中，有69％會發現BRAF V600E突變，因此缺乏BRAF V600E突變尚不能排除甲基化。因此，甲基化檢測可以幫助MSI-H腫瘤未發現BRAF突變，在基因檢測之前或在基因檢測為陰性的情況下，排除Lynch症候群。

•儘管IHC篩查結果正常，如果臨床上對LS的懷疑仍然很高，應該考慮進行遺傳評估和檢測。

•IHC測試的假陰性率有5％-10％。

•腺瘤：

如果沒有癌組織，也可以對大腸直腸腺瘤進行IHC。在多達70％-79％的Lynch相關腺瘤中可以鑑定出染色的異常喪失。腺瘤大小> 10 mm和/或息肉內存在高度異型增生，增加了IHC對LS的敏感性。對息肉進行IHC的次優敏感性意味著不應該使用這種方法來排除LS。應參考異常的息肉IHC結果進行遺傳評估和檢測。如果缺少PMS2和MLH1，在進行基因檢測之前，應考慮進一步的腫瘤檢測。

•以新輔助化療和放射線治療直腸癌：新輔助化療和轉診治療後直腸癌切除的標本中，會出現IHC的假異常結果。因此，建議在新輔助化療和放療後，避免對直腸癌進行IHC。其他人仍然在新輔助化療和放療後對直腸癌進行IHC，但如果表達不存在（特別是MSH6或PMS2），則在處理之前的腫瘤織檢查上重複測試。

•皮脂腺腫瘤：

MMR IHC對LS中皮脂腺腫瘤的敏感性和特異性遠低於大腸癌（85％對比92％-94％，與48％對比88-100％）。據報導，假陽性率為56％。評分系統考慮到診斷時的年齡，皮脂腺腫瘤的數量以及LS相關癌症的個人或家族史，可以用於確定哪些皮脂腺腫瘤患者需要進行IHC

•轉移性大腸直腸癌（肝，淋巴結和其他轉移）：

有數據顯示原發性腫瘤的MSI和IHC檢測與來自同一腫瘤的轉移組織之MSI與IHC檢測結果相符合，導致;因此，如果原發腫瘤不可用，轉移腫瘤組織應該是可接受的替代方案。

MSI

•腫瘤中的MSI-H表示腫瘤在其預定的微衛星重複標記組中具有一定比例的改變，表示MMR活性的喪失。它的意義，用途和含義與IHC類似，儘管測試略有補充性質。

•實驗室在測試MSI方面各不相同。二核苷酸Dinucleotide標記物可能不如MSI的單核苷酸標記物有特異性。

•MSI測試的偽陰性率為5％-10％。

基於大腸鏡檢查的切片與手術切除標本對LS的通用腫瘤篩查的利弊

手術前測試考慮因素

•通知手術決策（subtotal與節段切除）

•對於需要新輔助化療和放療的直腸癌，IHC在治療前標本上更可靠

•組織不足以進行分析的可能性

•篩查可以進行兩次（一次進行切片組織檢查，一次進行手術切除），從而降低成本效益

手術時才檢測的考慮因素

•無法告知手術決策

•在暴露於新輔助化療或放療的直腸腫瘤中， IHC可能不太可靠，可能出現假陰性結果（特別是MSH6）

•可以執行MSI和/或IHC

•確保測試只有一次可進行

•患者可能不太可能失去追蹤者

陳駿逸醫師目前服務於台灣，擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org ，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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