肺癌免疫治療

已經有5項第2-3期臨床試驗的研究結果，肯定PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌的第二線治療之表現，優於傳統化療，整體存活時間部分，免疫治療有 9.2-13.8個月，而傳統化療則只有 6.0-9.7個月，無論病理類型如何。

但大約30%的患者接受免疫治療後會出現因免疫系統啟動相關的附用用，包括胃腸道、肝臟、內分泌、肺和皮膚系統的副作用。

PD-L1表達狀態高低作為預測免疫治療療效的指標

為了找到可能從免疫治療中獲益最大的肺癌患者，需要在臨床上檢測腫瘤細胞和免疫細胞PD-L1的表達，也就是以PD-L1表達狀態高低作為預測免疫治療療效的指標。儘管來說，PD-L1表達狀態高低與之後針對PD-1或PD-L1的抗體之間有效性關係，已經在一些臨床研究中有報告過，但也有臨床研究顯示在PD-L1陰性的肺癌中也看到了治療效果。對於檢測PD-L1表達的技術和抗體不同，使得不同臨床研究之間的結果比較與解讀上變得困難，也產生了困惑。

為了統一標準，美國FDA和歐洲醫藥管理局規定，對於使用Pembrolizumab之前需要確認PD-L1狀態是高度表達（腫瘤部分評分≥50%）。對於既往已經接受過治療的患者，即使是PD-L1陰性的患者，則還可以接受Nivolumab單抗或Atezolizumb單抗免疫治療，但不能接受Pembrolizumab治療，因為要使用Pembrolizumab必須要先求PD-L1表達是陽性。

目前對於PD-L1陰性的晚期非小細胞肺癌，其他的生物標記比如腫瘤突變負荷量，腫瘤生長速度，體能狀態評分可能作為選擇與預測免疫治療療效的指標。

第一線免疫治療目前的概況

KEYNOTE-027試驗，晚期非小細胞肺癌伴有PD-L1在腫瘤組織高度表達者（腫瘤部分評分≥50%），隨機分配給予Pembrolizumab免疫治療或含鉑類為基礎的化療，化療組如果病情惡化後可以交叉到免疫治療組。結果顯示免疫治療明顯地優於化療，中位疾病控制時間分別是10.3個月與6.0個月，整體存活時間也明顯是免疫治療明顯地優於化療，死亡風險可以減少4成，治療有效率分別是44.8% 與 27.8%，嚴重副作用部分也是明顯降低，免疫治療明顯地優於化療，發生率分別為26.6% 與53.3%。

相反的是，對於PD-L1表達低（腫瘤部分評分≥5%）的肺癌患者的第一線治療，免疫治療Nivolumab與化療相比就沒有顯示出優勢，中位疾病控制時間分別是4.2個月與 5.9個月。

治療模式見下圖

晚期非小細胞肺癌的個體化治療流程圖。

使用22C3抗PD-L1抗體（Dako）評估腫瘤比例評分（TPS）。 合併使用尼西necitumumab（歐洲藥品管理局EMA核准）搭配gemicitabine或順鉑的第一線治療，僅在表皮生長因子受體（EGFR）表達之鱗狀癌患者中被認可。 免疫治療的第二線治療可以用nivolumab（由EMA和美國FDA核准），Pembrolizumab(EMA和美國FDA核准可用於PD-L1陽性）和atezolizumab（美國FDA核准）。 EGFR突變患者使用osimertinib第二線治療已經核准在用EGFR肺癌標靶治療後，並證實發生EGFR T790M突變者。 用於erlotinib為第二線療法，主要是已經接受化療但不能承受相關副作用的患者。

晚期非小細胞肺癌藥物的適應症、作用機轉與用藥劑量