這是2017年發表在《新英格蘭醫學雜誌》的一篇綜合論述《晚期非小細胞肺癌的精確診斷與治療。》，下面是我的整理。

病理診斷

肺癌的病理診斷按照2015年WHO分類標準，主要的治療選擇都是以病理學診斷作為基礎。肺癌包括小細胞肺癌（約占所有肺癌的15%）和非小細胞肺癌（約占所有肺癌的85%）。

當肺癌的組織學標本（通過支氣管鏡或手術活檢取得）或細胞學標本（肋膜積液、抽吸物、刷檢）可以明確的顯示出腺癌或鱗狀癌的形態學特徵，那麼就可以直接作出明確的診斷，而不一定要常規進一步做免疫組織化學或細胞化學分析。

假如形態學上有出現神經內分泌特徵，就需要進一步鑑別診斷是小細胞肺癌或非小細胞肺癌（可能是大細胞神經內分泌癌）。

如果非小細胞肺癌沒有明確的腺癌或鱗狀癌的形態學特徵，可以歸類到非小細胞肺癌，類型不確定非小細胞肺癌（NOS）。類型不確定非小細胞肺癌可以通過免疫組織化學或免疫細胞化學、黏蛋白染色、分子檢測進一步分型。

1. 如果CK7陽性,TTF-1陽性,而鱗狀癌的指標陰性，那類型不確定非小細胞肺癌就可能是傾向於腺癌診斷。
2. 如果鱗狀癌的指標例如p63,CK5或CK6中的一個或多個陽性，而腺癌的指標為陰性，那麼類型不確定非小細胞肺癌NOS就傾向於可能是傾向於鱗狀癌診斷。
3. 如果所有的指標都是陰性的，最後就只好歸類為類型不確定非小細胞肺癌。

目前分子檢測推薦項目:檢測包括EGFR、BRAFV600E、ALK、ROS1、PD-L1。

病理診斷流程圖

非小細胞肺癌病理診斷流程圖。

流程圖的上半部分顯示了基於組織學的非小細胞肺癌的形態學分類、細胞學評估。 流程圖的中間部分顯示了可治療致癌基因改變的分子分析：EGFR和BRAF V600E突變和ALK和ROS1易位，以及對於未抽菸或抽菸及少量患者中進行精準醫療分析。

流程圖的較低部分通過免疫組織化學分析程序性死亡配體1（PD-L1）表達狀態

FISH表示熒光原位雜交，IHC免疫組織化學分析。

肺癌分期

由於不同分期預後差別顯著，因此AJCC第八版肺癌分期再次強調準確TNM分期的必要性。

電腦斷層依舊是肺癌分期的最強有力工具，但與單純電腦斷層相比，正子/電腦斷層(PET/CT)和磁振造影(MRI)可以提高肺癌患者基礎分期的準確性。對於腦部和肝臟轉移，磁振造影檢查優於正子/電腦斷層。對於評估淋巴結和其他軟組織是否轉移，正子/電腦斷層優於磁振造影。

如果影像學檢查強烈懷疑縱膈或肺門淋巴結受侵犯，建議超音波內視鏡下（支氣管超音波內視鏡或食道超音波內視鏡或兩者聯合）穿刺切片作為最佳的確診淋巴結狀態的方法，而不優先建議外科手術進行分期。儘量穿刺切片理論上仍然存在有腫瘤種植(tumor seeding)的可能性，但目前在肺癌分期方面進行穿刺切片中還未見腫瘤種植的報告。相反的是支氣管超音波內視鏡可以進行精確的分期，可以提高非小細胞肺癌患者的生存時間。

在診斷方面，對於傳統支氣管鏡較無法診斷中央型肺部腫瘤，建議採用超音波內視鏡檢查。如果腫瘤鄰近大支氣管，建議採用支氣管超音波內視鏡，如果腫瘤鄰近食道者，建議採用食道超音波內視鏡。

對於懷疑或已經確診的非小細胞肺癌患者，如果電腦斷層或正子/電腦斷層(PET/CT)發現了異常的縱膈腔或肺門淋巴結，為了準確的縱膈腔的淋巴結分期，建議採用支氣管超音波內視鏡進一步確診從而準確的進行分期，而不優先建議外科手術進行分期。支氣管超音波內視鏡結合食道超音波內視鏡優於其中任何二者之一的操作。如果臨床懷疑縱膈腔淋巴結受侵犯的可能性很大，而穿刺切片結果為陰性，則要考慮進行手術分期。

下圖  橘色淋巴結是支氣管超音波內視鏡或食道支氣管超音波內視鏡都可以取到的淋巴結（第2組、4組、7組）；黃色淋巴結主要是支氣管超音波內視鏡可以取到的淋巴結（第10組、11組、12組）；藍色淋巴結主要是食道支氣管超音波內視鏡可以取到的淋巴結（第8組、9組）。

治療

對於驅動基因為陰性的非小細胞肺癌患者，含有鉑類為基礎的多藥物化療仍然是這類患者治療的主力，有效率大約有30%左右，中位存活時間8-12個月，1年生存率30%-40%。除了第一線化療之外，維持性治療和第二線化療的治療方法，可以進一步改善了這類晚期非小細胞肺癌患者的預後。在臨床實務當中，對於非鱗狀之非小細胞肺癌患者，化療pemetrexed經常作為維持治療的方案。

局部治療手段，尤其是放射線治療，在疼痛和症狀控制方面有著非常重要的角色。與全腦放療相比，全身立體定位放射治療（Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT）則是另一種選擇，期有相似的效果但毒性更低。

以病理學為基礎的抗血管新生標靶藥物和治療

對於合適的於非鱗狀之非小細胞肺癌患者而言，與傳統的單純化療相比，化療pemetrexed搭配Bevacizumab（抗VEGF標靶藥物）可以提高有效率和疾病控制時間。但也同樣帶來一些藥物相關的副作用，如高血壓、蛋白尿、血栓栓塞和出血等。

對於EGFR突變基因陽性的肺鱗狀癌患者，與傳統的單純化療相比，，Necitumumab（抗EGFR標靶藥物）搭配gemictabine、順鉑可以帶來微弱的生存幫助，中位生存期從10.0個月延長至11.7 個月，死亡風險減少21%。

最近有兩項關於晚期非小細胞肺癌的第二線治療的研究。REVEL研究比較了抗血管標靶藥物ramicirumab（VEGFR2抗體）搭配歐洲紫杉醇與單用歐洲紫杉醇的比較，中位疾病控制時間和生存期均由顯著延長（疾病控制時間由3.0個月延長至4.5個月，生存期由9.1個月延長至10.5個月）。

LUME-Lung1研究則是比較了抗血管新生標靶藥物Nintedanib搭配歐洲紫杉醇與單用歐洲紫杉醇的比較作為第二線治療的比較，中位PFS和OS也均顯著延長中位疾病控制時間和生存期均由顯著延長（疾病控制時間由2.7個月延長至3.4個月，生存期由10.3個月延長至12.6個月）。

雖然ramicirumab、Nintedanib兩項研究均顯示出抗血管新生標靶藥物對病患是有所幫忙，但助益並不大。研究顯示ramicirumab、Nintedanib對於第一線治療後病情快速惡化的患者效果比較好，分析原因是這種惡化迅速的肺癌可能更高度依賴于血管新生的訊息傳遞。

對於晚期鱗狀癌的第二線治療，LUX-Lung 8研究顯示afatinib明顯優於eroltinib，中位生存時間分別為 7.9個月與6.8個月）。

根據驅動基因採取的個體化治療新紀元

對1007例晚期非腺癌之晚期非小細胞肺癌患者進行分析顯示，觀察驅動基因陽性接受標靶治療，驅動基因陽性但沒有接受標靶治療者，與沒有驅動基因的三類患者進行生存時間分析，顯示三者的中位生存時間分別為3.5年、2.4年、2.1年。開啟了晚期非小細胞肺癌根據驅動基因採取的個體化治療新紀元

EGFR突變

最常見的EGFR突變為19號外顯子缺失突變或21號外顯子（L858點突變），這兩類型EGFR突變者都對EGFR 肺癌標靶藥物敏感。在白種人中EGFR突變率約為10%-20%，東亞族群中EGFR突變率大約為48%。這些突變的發生率與病理類型為腺癌、年輕、女性患者與既往不吸煙有關係。綜合分析顯示，對於EGFR突變者第一線使用EGFR 肺癌標靶藥物與傳統化療相比，gefitinib、erolitinib和afatinib都能夠提高有效率和疾病控制時間。第一線使用EGFR 肺癌標靶藥物的中位疾病控制時間為 9.6-13.1個月，第一線使用傳統化療的中位疾病控制時間為4.6-6.9個月。

另外，19號外顯子比21號外顯子（L858點突變）對EGFR 肺癌標靶藥物的反應更好。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究顯示，EGFR 肺癌標靶藥物與化療組相比，對於19號外顯子的患者而言，存活時間會有明顯增加（24.3個月延長至27.3個月。除此之外，關於EGFR突變陽性非小細胞肺癌的臨床研究中，發現第一線無論是給予EGFR 肺癌標靶藥物或是給予傳統化療相比，患者總體生存率沒有差別。

儘管EGFR 肺癌標靶藥物對於EGFR突變陽性非小細胞肺癌的治療效果不錯，但不可否認的是，在使用9-12個月後大部分患者會出現疾病惡化，出現抗藥性的問題。其中突變的主要原因是20號外顯子出現了T790M突變，發生率大概在40%-60%。這在臨床上也是最重要的EGFR 肺癌標靶藥物抗藥性原因。針對T790M突變和EGFR突變的第三代EGFR 肺癌標靶藥物osimertinib對於既往第1、2代EGFR 肺癌標靶藥物治療失敗，且出現有T790M突變的患者，有效率高達61%, 中位疾病控制時間9.6個月。

著名的AURA3研究，針對419例既往經過第1、2代EGFR 肺癌標靶藥物治療失敗，確認出現T790M突變的患者，隨機分配給予第三代EGFR肺癌標靶藥物osimertinib與以含鉑類為基礎的化療兩組，結果顯示第三代EGFR 肺癌標靶藥物osimertinib對比化療而言，腫瘤客觀緩解有效率分別是 71% 與31%，中位疾病控制時間分別是 10.1個月與4.4個月。

ALK和ROS1基因變異者

非小細胞肺癌中ALK易位的發生率為2%-7%，ROS1易位的發生率為1%-2%。

兩項第3期隨機性臨床試驗發現，對於有ALK易位的非小細胞肺癌的第二線治療，第1代ALK肺癌標靶藥物crizotinib對照於傳統化療而言，中位疾病控制時間分別為 7.7個月與3.0個月。而對於伴有ALK易位的非小細胞肺癌的第1線治療，第1代ALK肺癌標靶藥物crizotinib對照於傳統化療而言，疾病控制時間分別是10.9個月與7.0個月。

在接受第1代ALK肺癌標靶藥物crizotinib治療後，患者會有標靶藥物抗藥性的問題，但抗藥性的機制比較複雜，有一些次級突變發生和逃逸機制出現。對於接受第1代ALK肺癌標靶藥物crizotinib治療後有抗藥性的患者，接受第二代ALK肺癌標靶藥物例如ceritinib或alectinib的治療有效率為38%-56%，中位疾病控制時間為5.7-8.0個月。更重要的而是這些藥物對於有腦轉移的患者，顯示出一定效果，腦轉移灶的有效率為33%-57%。

對於伴有ALK易位的非小細胞肺癌的第1線治療， ASCEND-4試驗顯示第2代ALK肺癌標靶藥物ceritinib優於化療，中位疾病控制時間分別是16.8個月與8.1個月。

對於伴有ALK易位之非小細胞肺癌的第1線治療，，日本的J-ALEX試驗顯示第2代ALK肺癌標靶藥物alectinib優於第1代ALK肺癌標靶藥物crizotinib。

對於ROS1易位的患者，第1代ALK肺癌標靶藥物crizotinib由於也可以抑制ROS，其有效率為72%，中位疾病控制時間有 19.2個月。

其他驅動基因突變者

肺腺癌患者中KRAS突變的發生率約為25%，遺憾的是所有針對KRAS的標靶向治療結果全都以失敗告終。例如最近的一項研究顯示Selumetinib(AZD6244，MEK1/2抑制劑)搭配歐洲紫杉醇與歐洲紫杉醇單獨化療者相比，沒有任何助益。

非小細胞肺癌中BRAF突變的發生率約為2%，其中一種為BRAF V600E突變。BRAF抑制劑聯合MEK抑制劑trametinib（Mekinist、麥欣霓、曲美替尼曲美替尼）的有效率為63.2%，中位疾病控制時間有9.7個月。另外一個BRAF抑制劑Zelboraf(Vemurafenib/威羅菲尼)的有效率為42%，中位疾病控制時間有 7.3個月。

其他非小細胞肺癌之臨床有潛力的治療靶點有:RET易位，HER-2突變，MET易位和NTRK1易位，這些目前已經有標靶治療藥物可以考慮。

鱗狀癌標靶治療的問題

鱗狀細胞癌常出現的分子改變事件包括成纖維生長因子1 FGF-1（25%會出現擴增）和PI3K通路突變（有30%-50%患者會出現），DDR2突變（約有3%-4%患者），EerB2擴增（約有4%患者）。遺憾的是針對這些靶點藥物所設計的臨床試驗都以失敗而告終，可能與我們目前並沒有在肺鱗狀癌中找到一個清晰且明確的驅動基因有關。

肺癌免疫治療

已經有5項第2-3期臨床試驗的研究結果，肯定PD-1或PD-L1免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌的第二線治療之表現，優於傳統化療，整體存活時間部分，免疫治療有 9.2-13.8個月，而傳統化療則只有 6.0-9.7個月，無論病理類型如何。

但大約30%的患者接受免疫治療後會出現因免疫系統啟動相關的附用用，包括胃腸道、肝臟、內分泌、肺和皮膚系統的副作用。

PD-L1表達狀態高低作為預測免疫治療療效的指標

為了找到可能從免疫治療中獲益最大的肺癌患者，需要在臨床上檢測腫瘤細胞和免疫細胞PD-L1的表達，也就是以PD-L1表達狀態高低作為預測免疫治療療效的指標。儘管來說，PD-L1表達狀態高低與之後針對PD-1或PD-L1的抗體之間有效性關係，已經在一些臨床研究中有報告過，但也有臨床研究顯示在PD-L1陰性的肺癌中也看到了治療效果。對於檢測PD-L1表達的技術和抗體不同，使得不同臨床研究之間的結果比較與解讀上變得困難，也產生了困惑。

為了統一標準，美國FDA和歐洲醫藥管理局規定，對於使用Pembrolizumab之前需要確認PD-L1狀態是高度表達（腫瘤部分評分≥50%）。對於既往已經接受過治療的患者，即使是PD-L1陰性的患者，則還可以接受Nivolumab單抗或Atezolizumb單抗免疫治療，但不能接受Pembrolizumab治療，因為要使用Pembrolizumab必須要先求PD-L1表達是陽性。

目前對於PD-L1陰性的晚期非小細胞肺癌，其他的生物標記比如腫瘤突變負荷量，腫瘤生長速度，體能狀態評分可能作為選擇與預測免疫治療療效的指標。

第一線免疫治療目前的概況

KEYNOTE-027試驗，晚期非小細胞肺癌伴有PD-L1在腫瘤組織高度表達者（腫瘤部分評分≥50%），隨機分配給予Pembrolizumab免疫治療或含鉑類為基礎的化療，化療組如果病情惡化後可以交叉到免疫治療組。結果顯示免疫治療明顯地優於化療，中位疾病控制時間分別是10.3個月與6.0個月，整體存活時間也明顯是免疫治療明顯地優於化療，死亡風險可以減少4成，治療有效率分別是44.8% 與 27.8%，嚴重副作用部分也是明顯降低，免疫治療明顯地優於化療，發生率分別為26.6% 與53.3%。

相反的是，對於PD-L1表達低（腫瘤部分評分≥5%）的肺癌患者的第一線治療，免疫治療Nivolumab與化療相比就沒有顯示出優勢，中位疾病控制時間分別是4.2個月與 5.9個月。

治療模式見下圖

晚期非小細胞肺癌的個體化治療流程圖。

使用22C3抗PD-L1抗體（Dako）評估腫瘤比例評分（TPS）。 合併使用尼西necitumumab（歐洲藥品管理局EMA核准）搭配gemicitabine或順鉑的第一線治療，僅在表皮生長因子受體（EGFR）表達之鱗狀癌患者中被認可。 免疫治療的第二線治療可以用nivolumab（由EMA和美國FDA核准），Pembrolizumab(EMA和美國FDA核准可用於PD-L1陽性）和atezolizumab（美國FDA核准）。 EGFR突變患者使用osimertinib第二線治療已經核准在用EGFR肺癌標靶治療後，並證實發生EGFR T790M突變者。 用於erlotinib為第二線療法，主要是已經接受化療但不能承受相關副作用的患者。

晚期非小細胞肺癌藥物的適應症、作用機轉與用藥劑量

總結

治療晚期非小細胞肺癌患者的個體化方法，首先要根據AJCC第八版的TNM分類肺癌，和綜合使用適當的影像檢查方法，以及適當地的超音波內視鏡技術進行組織取樣，治療要從準確的病理診斷和分期開始。

此外，適當的專家應該監督這些評估方式，以確保診斷和分期是正確的，並且獲得足夠的組織樣本用於分子測試。要精確描述組織學特徵，推薦合理使用免疫組織化學分析生物標記。 應篩選非鱗癌晚期非小細胞肺癌患者一些可治療的致癌性驅動基因，包括EGFR突變，BRAF V600E突變和ALK或ROS1易位。在沒有吸煙史的腺癌患者中，建議進行精準醫療，進一步分子篩選罕見的改變，找出相對應的治療。

在沒有已知致癌性改變的患者，不考慮組織學表現（參考非小細胞肺癌病理診斷流程圖），應對於PD-L1表達狀態進行評估。基於初始分子模式的第一線治療選擇包括化療，標靶治療，以及具有高水平PD-L1表達的患者則可以考慮新治療選擇的pembrolizumab。隨後的治療方案包括沒有致癌驅動基因的患者的多藥物含鉑類化療和免疫治療，以及難治性分子驅動基因患者給予相對應的標靶治療。在病情惡化有抗藥性產生時，此時獲得的足夠的腫瘤切片樣本進行後續基因分析，至關重要。精確診斷和治療肺癌的下一步，將是找到新的分子生物標記，特別是找到預測免疫治療反應的那些準確標記。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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