根據來自2017年臨床腫瘤學期刊(Journal of Clinical Oncology)上的KEYNOTE-028研究結果，PD-1 免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab（Keytruda）在PD-L1陽性復發或轉移性鼻咽癌（RM-NPC）患者治療，有25.9％的總體反應率，並且耐受性良好。。

一項屬於國際，非隨機，多臂，第Ib期KEYNOTE-028臨床試驗（NCT02054806）探討了pembrolizumab在晚期實體瘤患者中的安全性和活性。當中有探討不可切除或轉移性疾病鼻咽癌（RM-NPC），先前標準治療失敗者，以及其組織病理檢查屬於1％以上腫瘤細胞或腫瘤浸潤淋巴細胞中的PD-L1表達。

鼻咽癌（NPC, Nasopharyngeal Carcinoma）是一種發生於鼻咽腔或上咽喉部的癌症。在世界的某些地區，例如東南亞和非洲，患此病的人比其他地方多，過去認為是主要是膳食的影響，目前傾向為遺傳基因為主要的影響因素。在中國東南沿海與台灣地區好發。

鼻咽癌有著非常特殊的地理分佈，東南亞高發。在東南亞地區，鼻咽癌主要的組織學類型為非角化型分化或未分化癌（WHO分類第II和III型），發病率約為4.3/100,000人/年。西方人群鱗狀細胞癌更多見（WHO分類第I型），發病率<1%/100,000人/年。近年來，在一些高好發地區，鼻咽癌的發病率和致死率已經有所下降，可能歸因於人們生活方式的改變。然而，鼻咽癌仍然是癌症死亡的重要原因之一，每年全球病死人數約有50000例。

鼻咽癌對放射線極為敏感，被公認為早期治療最有效的方式。而化學治療多用於已發生遠端轉移的晚期病患。外科手術則用於摘除經照射後仍未消除的頸部淋巴腺，屬輔助性療法。在放射線治療的同時進行化學治療則可以增加治療成功率。配合適當的治療，非角化型和未分化型鼻咽癌，五年存活率約65 ％。至於角化型鼻咽癌（WHO分類第I型），治療則較困難，這是由於癌細胞對放射線有較大抵抗性。目前對於復發或轉移性的鼻咽癌，缺乏有效的第二線治療方案。

對於復發或轉移性鼻咽癌，標準的治療方案包括含鉑類為基礎的多藥物化療，但第一線治療一旦惡化後，對鉑類有抗藥性的復發轉移性鼻咽癌，目前沒有標準的治療方案。儘管過去20年對這個議題也進行了大量的臨床研究，但對鼻咽癌的系統性地2現治療仍然停滯不前。多種研究採用鉑類為基礎的多藥物化療方案，期腫瘤客觀緩解率約為54%-78%，中位疾病控制時間為7-11個月。較嚴謹的隨機試驗發現，對於復發轉移性鼻咽癌，gemcitabine搭配順鉑治療方案相較於氟尿嘧啶聯合順鉑，可以顯著提高腫瘤客觀緩解率，從42%到64%；延長中位疾病控制時間PFS，從5.6個月到7.0個月。然而，因為缺乏確定的治療有效標靶，使得鼻咽癌的分子標靶治療一直停滯不前。

鼻咽癌的致病因素包括遺傳基因、生活方式、EB病毒感染等因素。其中一個非常重要的特徵，尤其是WHO分類第II和III型的患者，與EB病毒等感染關係密切，讓免疫治療可能有所發揮。患者的腫瘤組織如果表達病毒相關蛋白，如EBV核抗原-1或潛伏膜蛋白1和2便可以誘發身體對病毒特異性的免疫反應。潛伏膜蛋白和γ-干擾素的活化可以協同性的促進鼻咽癌細胞上PD-L1的表達。有研究指出鼻咽癌的PD-L1表達率高達89%-95%。在接受放化療治療的患者中，PD-L1的表達高者也與預後差有關係，但這也意味著對PD-1免疫檢查點抑制劑治療可能有所發揮。

KEYNOTE-028研究是一個多世代的第IB期的大型研究，旨在針對20多種不同的晚期固體癌中，評估pembrolizumab治療的安全性和抗腫瘤活性。於2017年臨床腫瘤學期刊(Journal of Clinical Oncology)上發表了pembrolizumab 用於復發轉移性鼻咽癌的安全性和初步療效。KEYNOTE-028研究的鼻咽癌患者由組織學確診的局部晚期或轉移性且PD-L1表達陽性(統一在中心實驗室進行腫瘤組織PD-L1表達檢測，PD-L1陽性定義為膜染色≥1%)，患者為標準治療失敗或不適合接受標準治療方案。

鼻咽癌患者接受，每2周1次Pembrolizumab 10 mg/kg，用藥24個月或直至確認的疾病進展、不可耐受的副作用、患者拒絕，或研究者決定停止用藥。主要研究目標為腫瘤客觀緩解率，定義為根據RECIST標準1.1確認的全部和部分腫瘤客觀緩解的患者比例；次要研究目標包括中位疾病控制時間、整體存活時間、療效持續時間（DoR），安全性和耐受性。

鼻咽癌患者研究共收錄了47例患者，其中44例可以進行PD-L1表達檢測，41例（93.2%）患者PD-L1表達陽性。但有14例患者不滿足入組標準，最後27例患者接受pembrolizumab治療。所有患者均為高度治療患者，92.6%的患者為復發或轉移性疾病， 70.4%既往接受過至少三線的治療。截至2016年6月20日，27例患者中有3例已經完成了2年的pembrolizumab治療，2例仍在接受治療；22例停藥的患者主要是因為疾病惡化；其他原因包括不可耐受的副作用、醫生決定和患者要退求研究。

治療的副作用包括：皮疹（25.9%），瘙癢（25.9%），疼痛（22.2%），乏力（18.5%）和甲狀腺功能低下（18.5%）。3級或以上的藥物相關的副作用發生率為29.6%（8/27），包括3度肺炎（2例），蛋白尿、貧血、肝炎等。

腫瘤客觀緩解為26.3%。約1/3的患者取得了較長時間的疾病控制至少有6個月。中位療效持續時間為17個月。

研究者根據RECIST標準1.1評估的腫瘤療效。研究者評估的所有患者的中位疾病控制時間為6.5個月，中位整體存活時間，6個月和12個月的整體存活率分別為16.5個月、85.2%和63.0%。

雖然目前對於復發或轉移性鼻咽癌患者缺乏有效的治療手段，預後較差，KEYNOTE-028研究是一個多世代的第IB期的大型研究，旨在針對20多種不同的晚期固體癌中，評估pembrolizumab治療的安全性和抗腫瘤活性。於2017年臨床腫瘤學期刊(Journal of Clinical Oncology)上發表了pembrolizumab 用於復發、轉移性鼻咽癌的安全性和初步療效。Pembrolizumab顯示出可以接受的安全性和非常有潛力的抗腫瘤活性。

雖然這類患者約占所有鼻咽癌的10%，患者預後很差，目前唯一被證實有效的治療選擇是含鉑類為基礎的姑息性化療。這一研究顯示讓Pembrolizumab單一藥物可以考慮使用於PD-L1陽性的復發、轉移性鼻咽癌，且副作用可以處置。而另一PD-1免疫檢查點抑制劑nivolumab用於非角化型地方性復發、轉移性鼻咽癌的研究結果，腫瘤客觀緩解為19%，也再一次肯定PD-1免疫檢查點抑制劑的療效。既往的研究顯示，免疫檢查點抑制劑用於病毒相關性的癌症，如HPV病毒感染的頭頸部鱗癌，polyomavirus引起之 Merkel細胞癌等，也有不錯的效果。鼻咽癌與EB病毒感染有關，醫界還需要進更一步探討在鼻咽癌中，EB病毒感染和免疫檢查點抑制劑療效是否也有直接的關係。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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