分子生物學的進步，帶動了這十年來轉移性腎細胞癌可以選擇的標靶治療藥物日益增多，讓這個過去素來難搞的轉移性腎細胞癌，宛如浪子般的”改頭換面了”，

目前標靶治療藥物主要於抗血管生成、mTOR及免疫檢點抑制劑。

來自Sloan kettering癌症中心和Dana farber癌症中心的Choueiri和Motzer教授于2017年1月27日於新英格蘭醫學雜誌上整理了當今轉移性腎癌的內科治療與展望未來的方向。

Choueiri和Motzer教授說明腎癌為美國十大惡性腫瘤之一，發病率自1975年至2008年持續上升，後來發病率趨於平穩。整體預後目前仍然不理想，5年存活率74%，轉移性腎細胞癌則只有8%。

美國腎癌常見於中老年，48%新診斷的腎癌為65歲以上，男性發病率是女性2倍。目前治療成績5年存活率，已經從1987~1989年57%提高至2006-2012年74%，治療成績改善部份與早期診斷有關，但1/3患者一開始診斷就屬於晚齊或有遠處轉移，腎癌即便是根治性手術術後仍然有1/4會復發或轉移。轉移性腎細胞癌常見轉移部位為肺、淋巴結、肝、骨和腦。

近20年，因為發病機制研究得深入，新藥和新治療手段，讓轉移性腎細胞癌的治療快速發展，不斷地改善預後。

病理生物學和基因特徵

腎細胞癌（簡稱腎癌）起源於腎元的一系列之異質性惡性腫瘤，腎細胞癌有不同組織學和分子亞型。腎細胞癌根據國際腎臟病理協會腎腫瘤溫哥華分類，透明細胞癌(clear cell)占70%，伴隨有VHL基因突變，突變率為52%，VHL為細胞氧氣感受器基本成分，突變至VHL失活，導致缺氧誘導因子(HIF-1)增加，啟動下游缺氧-驅動基因，如VEGF等血管生長因子。而另外腎細胞癌有mTOR訊息傳遞路徑的活化，導致細胞生長和分裂，所以mTOR抑制劑治療腎癌也有效。

第2種常見病理類型為乳頭狀(papillary)腎細胞癌，占xk710%，常見有第7號和17號染色體拷貝數增加。而MET改變和第1型乳頭狀腎癌有關，NRF2抗氧化反應元件的改變與第2型乳頭狀腎癌有關。

其他少見腎癌類型包括嫌色(chromphobe)細胞癌（比例≤5%）和集合管癌、腎髓樣癌、染色體移位癌（<1%）。嫌色細胞癌經常伴隨有TP53（32%比例）和PTEN（9%比例）改變。集合管癌常見CDKN2A（一種細胞週期蛋白依賴性激酶）表達，髓樣癌則經常伴有SMARCB1表達缺失，染色體移位癌伴隨有TFE3或TFEB基因融合。

新穎的免疫檢查點抑制劑讓腎癌的免疫治療有了希望。PD-L1與PD-1結合，抑制細胞因數釋放和T細胞抗腫瘤的細胞毒活性，負性調節免疫反應。

腎癌的治療

腎透明細胞癌

透明細胞癌目前可以選的治療藥物不斷增加，過去的干擾素(IFN-α)目前已經被療效更高，整體存活時間和疾病控制時間更優秀的治療所取代。

2005年和2006年美國FDA分別核准sorafenib和sunitinib，爾後又核准5種抗血管生成藥物 pazopanib、axitinib、bevacizumab、cabozantinib（卡博替尼；商品名：cabometyx）和Lenvatinib（樂伐替尼，LENVIMA），2種mTOR抑制劑（temsirolimus和everolimus）、1種免疫檢查點抑制劑Pembrolimumab。

轉移性腎透明細胞癌的第一線治療

口服多靶點的藥物sunitinib和pazopanib，抑制VEGFR1/2/3，PDGF及其他酪氨酸激酶。sunitinib較干擾素(IFN-α)療效更高、疾病控制時間更長，兩者均為第一線用藥。bevacizumab合併干擾素(IFN-α)也為第一線治療。第一線治療比較sunitinib和pazopanib療效的第3期研究，pazopanib的疾病控制時間不輸給sunitinib，兩組整體存活時間都是30個月左右，pazopanib肝毒性比例較高（所有程度的GPT升高：pazopanib 60%，sunitinib 43%），而sunitinib與pazopanib之副作用比較，常見疲憊（55%、63%），手足綜合征（29%、50%），血小板減少（8% 、41%），sunitinib對日常活動影響較明顯，總體上較為支持pazopanib作為第一線用藥。

每週靜脈注射一次mTOR抑制劑temsirolimus，在隨機性第3期研究證實較干擾素(IFN-α)更能夠延長整體存活時間，為預後差的透明細胞癌第一線選擇用藥。但mTOR抑制劑干擾代謝狀況，常因此導致高血糖症（26%）、高膽固醇血症（24%）、高脂血症（27%）。sunitinib和pazopanib也可用于預後差患者，且屬於口服方便用藥。

轉移性腎透明細胞癌的第二線及後線治療

everolimus和axitinib可以作為第一線使用抗VEGF標靶治療失敗後的第二線選擇，目前兩者均有第3期試驗結果支持。於sunitinib/sorafenib治療後病情惡化者，進行隨機、安慰劑對照的第3期試驗，everolimus較安慰劑可以顯著延長疾病控制的時間。

對於第一線使用sunitinib或細胞激素治療(如干擾素、介白素)失敗的患者，axitinib較sorafenib顯著延長疾病控制的時間。

VEGF和mTOR標靶治療使用後抗藥性常見，聯合標靶用藥可能會延遲抗藥性的發生。第3項隨機研究評估bevacizumab合併temsirolimus或everolimus，對比bevacizumab合併介白素，並未因第2個標靶用藥的加入而增效，但卻反而增加毒性。但隨機性之第2期研究everolimus合併Lenvatinib優於everolimus單一藥物，整體存活時間和疾病控制時間均有延長，有效率也有增加，everolimus合併Lenvatinib其Lenvatinib使用劑量較Lenvatinib單藥時為低，因而降低了毒性。抗VEGF標靶治療續發性抗藥機制目前仍然不清楚，可能為透過非VEGF通路促進血管生成、浸潤和細胞增殖，續發性抗藥機制可能涉及包括FGFR、MET和 AXL酪氨酸激酶通路的啟動。基礎研究顯示VEGFR 抑制劑無效後，會伴隨有MET和AXL表達增加。一項收錄第一線VEGF標靶治療使用後有抗藥性患者的第3期研究，較目前標準治療everolimus，如果用VEGFR, MET和AXL抑制劑cabozantinib後，發現可以顯著延長整體存活時間和疾病控制時間。

免疫檢查點抑制劑Pembrolimumab為完全人源化IgG4單株抗體，作用於PD-1。第3期研究比較everolimus與Pembrolimumab，Pembrolimumab較everolimus治療有效率更高，且帶給病患之整體存活時間更長，毒性也較低，更能顯著改善生活品質。

轉移性非透明細胞腎癌

非透明與透明細胞腎癌織學和分子特徵不同，但目前臨床治療方案大多來自透明細胞癌。總體上，非透明細胞腎癌藥物治療有效率低。美國NCCN指南推薦轉移性非透明細胞腎癌的第一線就建議轉介至臨床試驗。

sunitinib對比everolimus用於治療非透明細胞腎癌（乳頭型為主）的隨機性第2期研究發現，sunitinib比起everolimus更有延長疾病控制時間時間的趨勢。

而MET改變包括突變、剪接突變或基因融合或7號染色體拷貝數增加（MET所在染色體），為乳頭狀腎癌中一種亞型所常見，針對MET通路的標靶治療藥物有效。而目前多種化療在集合管癌、腎髓樣癌上發現臨床有效，特別是在以肉瘤為主型腎癌。

減瘤性腎臟切除術可用于轉移性腎癌患者。2項的第3期研究，於干擾素治療前，接受減瘤性手術較未手術者，其存活時間較好。先前針對VEGF和mTOR抑制劑的大型資料庫回顧性分析，也顯示有接受減瘤術患者之整體存活時間較為延長。由於可行減瘤性腎切術的患者體力狀態叫好，而且腫瘤負荷相對也較低，對於部分寡轉移患者可行手術切除轉移灶。雖然轉移性腎癌對於放療效果較差，但放療可以姑息性處理並控制症狀，目前有約30%患者轉移性腎癌接受了腦部或骨姑息放療，目前認為立體定位放射線治療可以局部控制腫瘤且毒性低。目前認為轉移性腎癌之骨轉移患者是否該用雙磷酸鹽治療，仍然無定論。

未來方向為研發轉移性腎癌新的藥物及擴展已有藥的適應症，如克服抗血管生長藥物抗藥性，例如cabozantinib，聯合用藥（everolimus合併Lenvatinib），新免疫檢查點抑制劑Pembrolimumab，比較Pembrolimumab聯合低劑量ipilimumab對比sunitinib 於第一線治療轉移性腎癌正在進行，免疫檢查點抑制劑與抗VEGF治療的第3期試驗也正在進行。新藥研究目前需要尋找更新穎標靶點和新機制。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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