精準醫療可以精準地偵測基因的變化來預測腫瘤生物學行為。

精準醫療中的循環游離DNA(cfDNA)在於其只需要採集血液，由血漿中去分析，有高度的容易獲取性、與腫瘤變化具有良好的相關性，可以在癌症治療及偵測中扮演相當重要的檢測指標。

大腸直腸癌是台灣發生率最高的癌症，大約25%新診斷的大腸直腸癌就已經存在著遠端轉移，有高達10%的局部大腸直腸癌和30%第3期大腸直腸癌會復發，推測這些大腸直腸癌患者早已存在著隱藏性轉移。因此儘早偵測出隱藏性轉移，才有機會進行治癒性介入，所以如何進行有效的預測和檢測指標是重要的關鍵。

循環游離DNA可能源于正常細胞或癌細胞，健康人身上也可以檢測到，良性病變時循環游離DNA水平會增加。循環游離DNA可由壞死和凋亡的細胞中被動釋放，目前已經發現循環游離DNA與癌細胞生長動力學和抗癌治療的反應有關；千萬別忘了，對於癌症病患，循環游離DNA也可以由癌細胞主動釋放，促進遠處細胞轉化；循環癌細胞、微小轉移病灶和腫瘤原發灶均可能與循環游離DNA有一定的關連性。

目前精準醫療中，對於循環游離DNA的鑒定檢測標準化存在著幾個技術問題：

首先是血漿中低濃度、高度片段化的DNA，可能會使基因鑒別、擴增和定量有困難；再者，現有DNA抽取技術無法增加產出，而且分析標本的儲存方式也可能影響結果；最後，目前循環游離DNA的鑒定技術很多，但結果缺少可以比較性。

癌症篩檢目前發現可以明確減少大腸直腸癌的死亡率，大腸鏡檢是優勢的篩檢公據，不過具侵襲性、且檢查方式不親民，如何採用最少侵犯性的方法對於大腸直腸癌高危險族群進行大腸鏡檢一直是研究的焦點。採集血液的液體切片，不但能多次進行，能分析癌病發生整個過程的分子變化，能夠克服切片標本的不易取得性和癌細胞本有的異質性。目前液體切片可以檢測的項目有:包括目前常用的腫瘤指數，屬於蛋白類的CEA、CA199，以及細胞類的循環癌細胞（CTC）、核甘酸類（循環游離DNA，cfDNA）和microRNAs；也可以評估致癌基因、抑癌基因如KRAS、APC、TP53、MMR突變、DNA甲基化，不過敏感性和特異性不是很穩定。

其中以血漿中循環游離DNA的結果令人激賞，例如大便潛血陽性的大腸直腸癌高危險族群檢查中證實血漿中循環游離DNA的結果可以預測大腸直腸癌的有無，但對癌前期病變並無預測作用，表明血漿中循環游離DNA的結果對於傳統大腸直腸癌的篩檢模式，具有高度互補的作用。

已經有研究同時發現血漿中KRAS突變只有3%，而腫瘤組織中佔了45%，而且KRAS突變也可在發炎性大腸病中被檢測到，因此血漿中KRAS突變的結果解釋起來會比較困難。總之目前對於尚未被診斷為大腸直腸癌的健康人，實施血漿中循環游離DNA檢查，其最大的障礙是與對癌前期病變識別的敏感性低以及可能會存在著過度診斷的疑慮。

對於大腸直腸癌患者進行根治性手術後，有50%的第3期和20%的第2期患者如果不接受術後輔助性化療，會出現復發的情況，歸因於隱匿的微小轉移癌細胞。第3期大腸直腸癌患者術後輔助性化療FOLFOX或XELOX 是有幫助的，但並非所有第2期患者都需要如法泡製，關於此點，目前國際臨床共識建議根據臨床病理風險因子的多寡去篩選何種患者需要術後輔助性化療，而有無分子標誌具有判斷預後和預測效果的作用，一直被探討，而血漿中循環游離DNA的結果是否具有判斷預後和預測效果的作用，正在評估中。

另外，檢測大腸直腸癌患者的血漿中循環游離DNA中已知的突變，也可以用於正在接受治療患者病情的監控，資料顯示大腸直腸癌患者的血漿中循環游離DNA水平與腫瘤體積/範圍，以及抗癌治療反應有明顯相關性，可以作為大腸直腸癌患者病情的影像監控的互補方法。

雖然循環游離DNA和它的變化在臨床上大腸直腸癌的應用前景看好，但有二件事情應該注意：

（1）良性情況，例如感染也可能導致循環游離DNA量的增高；

（2）除非檢測循環游離DNA的方法的特異性和敏感性都很好，否則必需謹慎評估循環游離DNA水平與治療反應間的關係。

循環游離DNA用於抗癌藥物抗藥性的監測部份，目前抗EGFR標靶治療在臨床上大腸直腸癌的抗藥機制主要有三類：

（1）損壞EGFR標靶治療與EGFR結合位點，由點突變S492R引起；

（2）活化下游激酶，繞過EGFR抑制；

（3）活化平行的旁路途徑，10%-15%患者有磷脂醯肌醇-4，5-二磷酸3-激酶酶促亞單位α外顯子20突變，18%患者有PTEN突變，二者皆會因此導致PI3K/AKT/mTOR訊息路徑的活化。

上述改變經常與其它EGFR標靶治療在臨床上大腸直腸癌的抗藥機制共同存在。與EGFR標靶治療在臨床上大腸直腸癌的抗藥可能有關的機制，還包括HER2基因擴增、IGF-1R活化以及MET擴增。

大腸直腸癌細胞因為我們給予治療壓力後，選擇性有倒兼之相互交叉、共用的下游訊息路徑的活化，導致抗藥機制出現。如果在抗藥機制一發生時後即發現這些分子機制，給予更好的介入，可能會改善治療結果。

循環游離DNA中抗藥機制中，研究最多的是KRAS突變，結果顯示抗EGFR標靶治療患者既可以出現KRAS突變，也可以發生MAPK途徑活化，血漿的循環游離DNA中現可以檢測的KRAS突變，其發現時間早於影像學的惡化。

目前轉移性大腸直腸癌患者的預後之預測主要依賴臨床病理特徵，我們需要更客觀的生物標誌來優化風險的分層，給予有效的治療。已有研究，循環游離DNA水準確實與轉移性大腸直腸癌患者的預後有關，第二線治療時之循環游離DNA增高時，該轉移性大腸直腸癌患者的疾病控制時間和存活時間明顯縮短。

血漿中循環游離DNA在大腸直腸癌患者的角色，為臨床動態評估疾病的複雜變化提供相當不錯的偵測及指導治療的地位。

作者目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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