乳癌居全球女性癌症發病率的第一位，根據統計2012年全球新發生的乳癌大約有167萬例；而乳癌居癌症引起死亡的第五位，每年約522,000例因乳癌死亡

癌症的進展需要血流供應才能持續生長與發生血行性的轉移，許多研究表明部分乳癌也是一種高度血管依賴性的癌症。因此，針對乳癌血管生成的關鍵環節及其發生過程中的生化改變作為標靶治療的靶點，抗血管新生治療，能夠有效地抑制腫瘤生長、侵襲、轉移、復發。所以抗血管新生治療是目前對抗腫瘤治療的方式之一，其中之一的代表藥物就是Bevacizumab(Avastin，癌思停)，它是第一個作用於VEGF 的抗血管新生的標靶藥物，Bevacizumab的問世代表了抗腫瘤血管生成治療史上的一個重大里程碑。

除了Bevacizumab單株抗體會抑制腫瘤血管新生，而VEGF小分子家族的藥物，特別是酪氨酸激酶抑制劑，也被證實有抑制腫瘤血管新生。

茲將其於晚期乳癌的實證資料做一分析。

CALGB 40503的研究對比整體效果，bevacizumab/letrozole相較於letrozole於一線治療停經後激素受體陽性晚期乳癌患者，CALGB 40503一項前瞻性、隨機對照、多中心、開放標籤的三期研究。另一項名為CALGB 40503之前瞻性、隨機對照、多中心、開放標籤式的第三期臨床試驗，研究結果證實對於停經後荷爾蒙受體陽性的晚期乳癌患者，使用芳香環酶抑制劑letrozole合併bevacizumab比起letrozole單用者，荷爾蒙治療加上抗血管新生治療確實可以顯著改善疾病控制時間。

2007年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的bevacizumab最早且是極重要突破的第三期臨床試驗E2100發表，E2100研究將晚期乳癌患者採取1:1隨機分配至單用太平洋紫杉醇組（太平洋紫杉醇90 mg/m2，4周為一療程，於第1、8、15天給予太平洋紫杉醇）與太平洋紫杉醇合併bevacizumab組（bevacizumab 用量為10 mg/kg，第1、15天給予）。主要研究終點為疾病控制時間，次要研究終點為整體存活時間、安全性等。

太平洋紫杉醇合併bevacizumab組比起單獨化療太平洋紫杉醇組，確實可以顯著延長疾病控制時間（中位疾病控制時間分別為11.8個月與.9個月，風險比為0.60）；也顯著改善了客觀反應率，從21.2%增加至36.9%。但太平洋紫杉醇合併bevacizumab組與單獨化療太平洋紫杉醇組相比，整體存活時間沒有顯著性差異，分別為26.7 與 25.2 months；風險比為,0.88，但美中不足的是未能夠改善整體存活時間。

後來根據E2100的研究結果，美國FDA於2008年2月給予bevacizumab加速核准可以使用於晚期乳癌；但是之後由於後續兩個驗證性研究AVADO與RIBBON1的結果顯示，bevacizumab的療效並沒有最初的那樣顯著，整體存活時間絲毫沒有顯著改善，而且明顯增加治療副作用，因此美國FDA於2011年撤銷了bevacizumab在晚期乳癌的適應症。這事情一時成為癌症醫學界的轟動事件。

AVADO臨床試驗，其研究目為一項三臂、安慰劑對照、隨機第3期臨床試驗，比較了不同劑量的bevacizumab，分別用7.5 或 15 mg/kg  bevacizumab合併docetaxel，會比起單用docetaxel作為一線治療而言，對於HER2陰性復發、轉移性乳腺癌患者的療效與安全性。相較於docetaxel合併安慰劑，bevacizumab 15 mg/kg組確實可以顯著改善疾病控制時間，但是低劑量bevacizumab 7.5 mg/kg組沒有顯著改善疾病控制時間；但三組間之整體存活時間沒有顯著性差異。

而RIBBON1臨床試驗為第一項隨機性第3期研究，比較了bevacizuamb合併多個標準化療方案與標準化療單用作為一線治療的比較，用於HER2陰性之轉移性乳癌患者的療效與安全性。該研究共收錄1237例患者，不論採用何種化療方案，合併bevacizuamb組，無論是化療選擇capeciatbine、anthracyclin/taxane，都可以顯著延長了中位疾病控制時間；整體存活時間沒有顯著性差異；安全性與既往研究類似。

由於後續這兩個驗證性研究AVADO和RIBBON1的結果，其中位疾病控制時間沒有最初地那樣顯著，而且整體存活時間確實也沒有顯著獲益，但副作用明顯地增加，因此美國FDA於2011年腫瘤藥物諮詢委員會(Oncologic Drugs Advisory Committee,ODAC)熱烈討論後，美國FDA於2011年撤銷了bevacizumab在晚期乳癌的適應症；而歐盟則保留了bevacizumab關於晚期乳癌的適應症，雖然很難理解為什麼歐盟會做出了與美國截然不同的決議，但是這也正巧說明了bevacizumab在乳癌治療中是有一定價值的。

而bevacizumab在HER2陰性晚期乳癌與化療合併作為第二線治療部分，其中RIBBON2研究為第一項隨機性第三期臨床試驗，比較了bevacizumab合併多個標準化療方案，會比起單用標準化療，bevacizumab於作用第二線治療對於HER2陰性轉移性乳癌患者的療效與安全性。 RIBBON-2研究共納入684例患者（化療合併安慰劑組225例，化療合併bevacizumab組459例）。 化療合併bevacizumab顯著延長了中位疾病控制時間（從5.1個月延長到7.2個月，HR, 0.78）；各種化療組間之整體存活時間並沒有顯著性差異。

除了在HER2陰性晚期乳癌進行探索，還有一項研究探索了貝伐單抗在HER2陽性晚期乳癌與標準治療聯合對比標準治療，但合併AVEREL研究目的：AVEREL研究為一項第3期研究，探討了對於HER2陽性復發轉移性乳癌患者docetaxel合併Herceptin的基礎上加用bevacizumab是否能帶來進一步獲益。中位追蹤為26個月，在docetaxel與trastuzumab的基礎上，加用bevacizumab也沒有顯著改善研究者判斷的疾病控制時間。

bevacizumab在荷爾蒙受體陽性之晚期乳腺癌的探索，LEA研究與CALGB 40503研究。本研究為一項多中心、隨機、開放性第三期研究，評價對於激素受體陽性、HER2陰性停經後，晚期乳腺癌患者在荷爾蒙治療的基礎上加用bevacizumab（15 mg/kg，每三周）的療效與安全性。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括：整體存活時間、緩解持續時間、至治療失敗時間、臨床獲益率及安全性。疾病控制時間在內分泌治療合併貝伐單抗組有延長的趨勢，但無統計學差異（中位PFS分別為19.3個月對比14.4個月，HR為0.83）。

至治療失敗時間與OS在兩組間是相似的。3或4級高血壓、轉氨酶升高及蛋白尿在聯合治療組顯著性高發。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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