- 分類:癌症治療新知
- 作者 陳駿逸醫師
- 點擊數:1141
精準醫療下的錯配修復(MMR)之偵測在大腸直腸癌個體化治療的角色 Part 2
Lynch症候群是一種顯性遺傳性疾病,也稱作遺傳性非息肉增生性大腸直腸癌(HNPCC),Lynch症候群的發生需要“二次打擊”,去讓MMR雙等位基因失去活性。生殖系突變導致Lynch症候群的一個MMR基因失去活性,通常是MLH1或MSH2,偶為MSH6或PMS2(稱之為第一次打擊),體突變讓另一等位元基因失去活性,突變方式為雜合性缺失(LOH)或啟動子甲基化(稱之為第一次打擊第二次打擊),最終導致Lynch症候群。上皮細胞粘附分子(EPCAM)基因位於MSH2的上游,發生生殖系突變時會導致MSH2表觀遺傳基因失去活性,也能導致Lynch症候群。Lynch症候群患者通常早年即被診斷,可能好發各種癌症,如胃癌、卵巢癌、尿道癌、小腸癌和前列腺癌。
Lynch症候群相關腫瘤包括結大腸腸癌、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、膽管癌、小腸癌、輸尿管癌、腎盂癌、腦腫瘤、皮脂腺瘤和角化棘皮瘤。
至於散發性大腸直腸癌患者中,錯配修復缺陷(dMMR)較常發生於第2期(約有20%)和第3期(約12%)大腸直腸癌,轉移性大腸直腸癌則較少見(約4%),說明屬於dMMR 大腸直腸癌一般較少轉移。對於較早期大腸直腸癌檢測MMR狀態很重要,大部分散發性大腸直腸癌由MLH1表達受抑引起(約95%),因MLH1啟動子過甲基化引起,即CpG島甲基化表型(CIMP),MSH2和MSH6失去活性之比例較小(分別約5%和1%),大約一半散發性dMMR病例攜帶BRAF V600E突變。雖然dMMR的散發性大腸直腸癌和Lynch症候群有許多相似特徵,但仍然有差別,例如dMMR的散發性大腸直腸癌通常年齡更大、女性為主。
要如何知道錯配修復是否有缺陷? 微衛星(microsatellite) 是否穩定呢?目前有二種方法用於dMMR與MSI的檢測,分別是MSI檢測和免疫組織化學檢測MMR蛋白質的表達,由於二者具有互補性,而且檢測結果一致性高,敏感度和特異性也很好。
目前MSI檢測是採用PCR的生物技術,比較腫瘤組織和正常組織DNA之基因的微衛星標誌,根據微衛星標誌的結果,可以將大腸直腸癌分作三組:
MSI-H,≥2個微衛星標誌不穩定性;
MSI-L,只有1個微衛星標誌不穩定性;
MSS,沒有微衛星標誌不穩定性。
至於用免疫組織化學檢測MMR蛋白質的表達部分,用免疫組織化學檢測發現腫瘤缺少MMR蛋白的表達時,就是屬於dMMR(錯配修復缺陷)/MSI;如果完整表達MMR則為pMMR(錯配修復完整)/MSS或 MSI-L。當缺少MMR蛋白表達時,應該要進一步檢查有無導致Lynch症候群的異常基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)。例如當缺少MSH2或MSH6蛋白表達時,可診斷為Lynch症候群;但只有MLH1蛋白缺失則應該是散發性大腸直腸癌,而要注意的是MLH1表達缺失的大腸直腸癌,一般建議需要檢測BRAF突變,好證實是否為散發性大腸直腸癌。
陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org ),乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。
此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議,懇請不吝指教。
需要閱覽作者撰寫的更多相關癌症資訊,歡迎前往陳駿逸醫師官網”話聊俱樂部http://cancerfree.medicalmap.tw/alonepage.php?id=7