2016年諾貝爾醫學暨生理學獎得主揭曉，由日本學者大隅良典榮獲，他研究的細胞自噬領域，近年被發現和癌症、神經退化疾病等有關，他的研究也為相關疾病治療開創新契機。

2016年諾貝爾醫學暨生理學獎得主揭曉，由71歲的日本東京工業大學榮譽教授大隅良典榮獲，得獎理由是解析細胞「自噬作用 （Autophagy）」機制。大隅良典是細胞自噬研究的先驅，曾獲得京都獎、蓋爾德納國際獎及日本人第2座威利獎。。

細胞自噬( autophagy)，預料將會帶給癌症治療極為深遠的影響。

那什麼是細胞的自噬現象？

比利時科學家Duve在19550年代通過電子顯微鏡觀察到自噬體（autophagosome）的結構，1962 年 Ashford 和 Porten 第一次用電子顯微鏡在人體肝臟細胞中觀察到了細胞自噬現象，他們在肝灌流液中加入高血糖素後，觀察到肝細胞通過雙層膜包裹部分胞漿和細胞內需要降解的細胞器、蛋白質等成分形成自噬體,自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體,最後將所包裹的內容物予以分解。

科學家把該現象命名為自體吞噬，簡稱為自噬( autophagy)，意思就是自己吃掉自己，細胞自己把自己的一些“零組件”給“吃掉”了。

1990年代，日本的大隅良典成功地克隆出了第一個酵母自噬基因Atg1以及自噬特徵蛋白LC3，他所帶領的研究團隊此後成功的探明了細胞自噬的啟動機制，這些科學上的成就讓他獲得了2016年諾貝爾生理醫學獎。

自體吞噬( autophagy)是真核細胞所特有的功能，細胞通過溶酶體分解了細胞內物質的過程。 自體吞噬可以分為3 類:

1 巨自噬( macroautophagy): 是由內質網的單層膜凹陷形成杯狀雙層膜樣的分隔膜，進而完全包住待分解物，而後形成自噬體而降解內容物。

2 微自噬( microautophagy):是指溶酶體主動、直接吞噬細胞漿成分的一種方式。

3 分子伴侶所介導的自噬 ( chaperone-mediated autophagy，CMA): 能夠幫助未折疊的蛋白轉位入溶酶體，胞漿內蛋白質結合到分子伴侶(chaperone)後被轉運到溶酶體腔中而被溶酶體酶消化。因此，它可以有選擇性地進行降解蛋白質。

自體吞噬是溶酶體降解細胞內廢棄“零件”的主要途徑， 所以我們可以通過對於自噬體的檢測，可以瞭解自噬體形態和發生過程、分子機制及其在某些疾病，如癌症發生中的作用。因此，研究細胞的自體吞噬現象不斥為進一步探索生命奧秘的重要步驟，更重要的是可以為一些疾病的治療提供新的思維。

所以許多科學家認為，自體吞噬現象或許可以為癌症治療提供新的思維，這可能是繼細胞凋亡( apoptosis) 後，生命科學研究的又一熱點。

科學研究證實，細胞的自體吞噬大致分為三個步驟：

首先是吞噬泡（Phagophore）的形成。細胞在接受饑餓、某些荷爾蒙等自噬誘導信號後，在被降解物的周圍開始形成脂質體樣小的雙膜結構，然後不斷向兩邊延伸，形成一個小的類似"脂質體"樣的膜結構，然後不斷擴張，成為為吞噬泡。

再來就是自噬體（Autophagosome）的形成。隨著吞噬泡的不斷延伸，將要被降解的細胞漿成分，如受損胞器及營養成分攬入膜內，然後形成密閉的球狀結構，形成了自噬體。

最後是自噬溶酶體（Autophagolysosome）形成。自噬體與溶酶體發生融合而形成自噬溶酶體，在自噬溶酶體內，自噬體的內膜會被溶酶體酶降解，自噬體和溶酶體的內容物合為一體，自噬體中細胞“廢棄的零件”就會逐一地被降解，降解的產物如有用的氨基酸、脂肪酸等被回輸到細胞的胞漿中，供細胞重新利用，而殘渣或被排出細胞外或滯留在胞漿中。

而細胞的自體吞噬對人體究竟有什麼意義？

從上述的過程中，細胞的自體吞噬實際上就像是報廢舊汽車被解體的過程，解體後能夠利用的資源將會被再次利用，對於無法利用的物質則進行銷毀，以免造成細胞環境的污染。那麼，細胞自體吞噬會具有哪些生物功能呢？

1 獲取營養物質：自體吞噬是人體對營養缺乏、 氧化應激、 感染等外源性刺激的適應性反應，它通過降解蛋白質和細胞器，來獲取維持細胞生存所必需的氨基酸、 脂肪酸和核酸等營養物質，並參與物質能量的循環利用，這是“廢物“利用功能。

2 達到自我淨化：細胞自體吞噬通過降解和重複利用細胞內老舊蛋白質和粒線體、過氧化物酶體等細胞器， 達到細胞的自我淨化，來維持細胞內環境穩定和代謝平衡，這是“細胞被環境“保護功能。

3 促進細胞凋亡：自體吞噬既可保護受損的細胞，又可以它作為一種細胞死亡程式誘導細胞主動性死亡，這是清除“異己”的功能。

4 有利於生長發育：細胞自體吞噬對防治腫瘤、 神經退行性疾病、抵抗病原微生物的感染、延緩衰老和延長壽命等方面都有重要作用，這是細胞的修復功能。

目前發現細胞自體吞噬在人體的免疫、感染、炎症、腫瘤、心血管病、神經退行性病中都有十分重要的作用。

既往的抗癌藥物研究室以有效的、根治性化療藥物，燃化療成為現代抗癌藥物的主流之一，許多新藥開發是聚焦在殺死癌細胞，但沒有充分考慮腫瘤細胞功能和腫瘤細胞死亡對人體的負面影響。如何做到有效化療的同時，對人體的保護性免疫誘導，是值得探討的問題。但自體吞噬現象的研究，讓我們看到了希望，細胞對應激反應有兩種相互拮抗的機制，一種是程式性細胞的存活，“自我吞噬”來清除細胞內的廢棄物，另一種是細胞凋亡或程式性細胞死亡。

細胞自體吞噬對惡性腫瘤的影響較為複雜，表現為雙重作用，既有抑制作用，也有促進作用，甚至在某些情況下可以互相轉換。

一般情況下，細胞內的活性氧和自體吞噬處於正常水準，這時細胞內的自體吞噬處於低水平，不會對細胞造成損傷。當受到饑餓、營養缺乏、缺氧、藥物刺激、細菌感染，以及各種疾病等刺激時，細胞內的活性氧和自體吞噬的水平都會顯著升高，爾後細胞內的長壽命蛋白、可溶性蛋白、受損的細胞器等胞內物質，會被轉運到溶酶體進行降解，以便重新利用，以滿足細胞所需，利於細胞存活。但當自體吞噬水平過高時，會因過度“吞噬”細胞內物質而造成細胞死亡。

目前知道細胞自體吞噬的活性會與抑制細胞增殖有關，例如Persson 等人的研究發現放射線治療可以促進癌細胞發生細胞自體吞噬性死亡。

另外，也有人發現抑制了自體吞噬，是可以增加放、化療的敏感性；目前已經有大量研究證實，抑制細胞的自體吞噬反而可以增強膠質腦瘤、多發性骨髓瘤、乳癌、大腸癌和攝護腺腺癌對放、化療的敏感性，因此，如果將自體吞噬抑制劑與常規放化療合併應用時候，自體吞噬抑制劑會提高放化療的敏感性。

也有人發現如果誘導自體吞噬，會因此可以促進某些腫瘤細胞死亡，例如三氧化二砷可以誘導細胞產生細胞自體吞噬而死亡，從而緩解淋巴細胞性白血病和多發性骨髓瘤的病情；腦瘤藥物temozolamide會促進自體吞噬，可以選擇性殺滅膠質腦瘤細胞。

所以，我們可以看出自體吞噬在腫瘤發生中的作用，於不同器官的癌症，或者同一器官不同型態的腫瘤，甚至同一癌症的不同發展階段均有所不同，因此，如何讓現有抗腫瘤藥物能夠有效誘導癌細胞產生自體吞噬，繼而引起癌細胞死亡，同時消除自體吞噬對於癌細胞的保護作用，是我們未來值得思考的問題。但通過調控細胞的自體吞噬水平，通過自體吞噬基因的標靶治療，應該有助於控制腫瘤的發展，為癌症治療開闢新的前景。

隨著對細胞自體吞噬研究的日益深入，將會有研究出更多癌症治療方法，讓更多的腫瘤病人從中獲益。難怪大隅良典過去的獲得諾貝爾獎的呼聲很高，2016年獲諾貝爾獎並不意外，值得一提的是大隅良典曾到過台灣的中研院生化所，和研究人員互相交流，本人非常親切和友善。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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