目前已經有近10個作用於VEGF或者其接受器的抗血管新生治療藥物已經獲准可以用於癌症的治療。但是，過去認為這些為了達到阻斷腫瘤血流供應目的藥物，可能會引起腫瘤的缺氧更形惡化，從而導致疾病惡化或是治療抗藥性的發生。

然而，越來越多的臨床證據顯示，那些抗血管新生治療，反而改善腫瘤微環境的缺氧供，讓病人往往能夠活得更長。

過去醫界一直致力於緩解腫瘤的缺氧，再加上同時改善腫瘤微環境血液灌流的策略，是能夠提高放療，化療，免疫治療的療效。

而為什麼改善腫瘤微環境缺氧可以改善腫瘤治療的預後呢？

促血管新生和抗血管新生因子之間的失衡，以及腫瘤本身的物理性壓迫，導致腫瘤血管壁的異常，造成更進一步的腫瘤血循的異常。這種破損的血管供應狀態反過來會導致腫瘤微環境失衡，讓癌細胞能夠逃避身體免疫系統的識別和攻擊，並且讓癌細胞獲得更多、更強大之侵襲和轉移的能力，讓更多的癌細胞轉化成高度侵襲性與高度惡性的難搞細胞。

腫瘤血循的異常，會製造出更為缺氧和酸性的腫瘤微環境下，讓免疫系統中的巨噬細胞失去了在組織間巡視與識別和吞噬異常細胞的功能，而被馴化成為呈現免疫抑制M2 TAM的狀態。

再者，更為缺氧和酸性環境會誘導出TGF-beta 和VEGF-A的增加，進而大幅度抑制抗癌T細胞的活性，並且抑制樹突細胞產生腫瘤抗原遞呈給淋巴細胞的過程，也壓抑了免疫殺癌的作用。

更糟的是，缺氧和酸性環境會直接誘導MDSC(骨髓來源的抑制細胞)，讓樹突細胞與腫瘤細胞表達出免疫檢查點PD-L1 ，如此會讓免疫系統被拴住，導致免疫抑制與免疫逃逸。

對於治療部分，腫瘤血循的異常所製造出缺氧和酸性環境，無形之間給了腫瘤幹細胞 “可乘之機”，並且媒介了炎症反應，讓放療與其他癌症治療的產生抗藥性。

因此，修復腫瘤血管異常的現象，改善腫瘤血循的異常，進而製造出使腫瘤微環境正常化，而正常化的腫瘤血管也能夠抵抗癌細胞從原發病灶的脫落，可能可以抵抗更多的癌轉移，這些都是抗血管新生標靶藥物延緩腫瘤進展與提高治療療效的重要策略。

抗血管新生標靶藥物 Bevacizumab，在多個第三期的研究中，顯示，出這個抗血管新生的標靶只有在與化療聯用時，才能夠延長生存。

為什麼被設計用來摧毀腫瘤血管的藥物，反而是透過它的血管正常化作用，來提高其他通過血管到達目標病灶的藥物的療效，增加病患存活時間。

所以臨床上對於抗血管新生的標靶藥物需要“明智地”使用，利用它能夠短暫的“正常化”腫瘤血管的結構，導致血流灌注的增加。從而改善缺氧和提高藥物的送達率之作用，妥善地安排其治療療程中與其他抗癌藥物施打的順序關係。

目前認為抗血管新生標靶藥物的作用如下:

1. 增加腫瘤組織的血管灌流和氧氣供應，能夠延長病患的生存；
2. 血管正常化的抗腫瘤效益，由抗血管新生的標靶藥物的劑量與合併其他癌症治療藥物的療程模式所影響；
3. 針對VEGF和VEGF接受器的抗血管新生標靶藥物治療，如此可能會提供不同的臨床結果；
4. 腫瘤血管並不是抗血管新生標靶藥物的唯一作用目標；
5. 一些針對腫瘤驅動基因通路的標靶藥物，也被發現同樣也具有腫瘤血管正常化的作用；
6. 將抗腫瘤藥物與針對驅動基因通路的標靶藥物合併，將是很好的新策略，例如bevacizumab與erlotinib用於非小細胞肺癌；
7. 對腫瘤血管進行正常化的作用，將有助於提升免疫治療的作用：改善缺氧環境與腫瘤酸性環境，除了能夠幫助T細胞，也能免疫抗癌細胞重新恢復“戰鬥力”

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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