筆者於2025年參加了美國臨床腫瘤學會（ASCO）胃腸道腫瘤研討會(ASCO-GI 2025)，研討會於2025年1月23-25日在美國加州舊金山市舉行。

ASCO胃腸道(GI)癌症研討會是一個腫瘤學專題活動，旨在為胃腸道癌症護理和研究組織的成員提供科學和教育內容；為期三天的會議包含了食道、胃、胰腺、小腸和肝膽道、大腸、直腸和肛門等部位癌症的最新研究結果的發布。

其中關乎BRAF V600E突變轉移性大腸直腸癌患者之非常重要的臨床研究BREAKWATER最新研究結果的發布，更是會場上的焦點，且其論文同步發表於Nature Medicine醫學期刊。

結果證實BRAF+EGFR雙標靶搭配化療方案-Encorafenib(迫癌癒/Braftovi/康奈非尼，BRAF標靶藥物)+ Cetuximab(爾必得舒注射液/Erbitux/西妥昔單抗，EGFR標靶藥物) +化療的多藥治療方案，可以顯著提升BRAF V600E突變轉移性大腸直腸癌患者的腫瘤治療反應率。

根據2025年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會上公佈的這個3期試驗-BREAKWATER研究的資料，在具備有BRAF V600E突變轉移性大腸直腸的患者中，與單用化療方案mFOLFOX6（5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸和oxaliplatin）相比，BRAF+EGFR雙標靶搭配化療方案-Encorafenib+ Cetuximab+mFOLFOX6，可以使腫瘤治療反應率從40.0%改善至60.9%，兩組之間呈現統計學和臨床雙重意義上的改善。而且，各次族群在腫瘤治療反應率方面的獲益一致，中位總體生存期截至報告時尚未達到可以分析的成熟階段，但展現出有潛在的替患者帶來長期的生存獲益。

在BRAF+EGFR雙標靶搭配化療方案，腫瘤治療反應率上包括腫瘤完全消失（2.7%）、腫瘤部分消失（58.2%）、腫瘤呈現疾病穩定（28.2%）、腫瘤疾病進展（2.7%）。在單用化療方案mFOLFOX6組中，相應的發生率分別為1.8%、38.2%、30.9%、3.6%、8.2%。

2024年12月，美國FDA已加速核准Encorafenib+ Cetuximab+mFOLFOX6，可以用於治療具備有BRAF V600E突變轉移性大腸直腸的患者——包括第一線治療。

講講BREAKWATER臨床試驗的研究設計

具備有BRAF V600E突變，大約佔了8%~12%的轉移性大腸直腸患者，一般來說具有這類突變的患者預後較差，對標準化療反應不好，但對單獨只用BRAF標靶藥物治療的反應也差，尤其是跟其他部位BRAF V600E突變的癌種相比較之下。因為在轉移性大腸直腸患者對BRAF V600E進行抑制時候，反而因此啟動了替代的EGFR通路，從而引起BRAF抑制劑標靶藥物治療產生抗藥性，先前已有研究證實了同時抑制BRAF和EGFR在有BRAF V600E突變轉移性大腸直腸的治療價值。且根據BEACON研究的結果，Encorafenib（BRAF標靶藥物）+ Cetuximab（EGFR標靶藥物）已經獲准可以用於過去已經接受過治療的有BRAF V600E突變轉移性大腸直腸患者。

而BREAKWATER是一項開放標籤的多中心的臨床試驗，研究入組了根據當地或中心實驗室檢測出具備BRAF V600突變的轉移性大腸直腸患者，年齡至少16歲（有的國家是至少18歲），先前未接受過針對轉移性疾病的全身性藥物治療，體能狀態(ECOG PS)評分為0或1。如果患者先前已經接受過BRAF或EGFR標靶藥物治療、有症狀性腦轉移、或攜帶RAS基因突變，則會被排除入組。微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）的患者也會被排除，但如果是病患已有的醫療條件使其無法接受免疫檢查點抑制劑治療，則允許可以入組。
 
該研究收錄了637位患者，以1∶1∶1的比例隨機分配接受Encorafenib+ Cetuximab（代號為EC；共有158人），Encorafenib+ Cetuximab+mFOLFOX6(代號為EC+mFOLFOX6；共有236人），或標準治療mFOLFOX6（代號為SOC；共有243人）。按地區（美國/加拿大 vs 歐洲 vs 世界其他地區）和ECOG PS（0 vs 1）對患者進行分層。

 
該試驗設雙主要研究終點：由獨立平審委員會評估的EC+mFOLFOX6 與 SOC，兩種治療模式的疾病控制時間和腫瘤治療反應率。值得注意的是，主要終點之腫瘤治療反應率的評估，是在各組入組是對前110例患者中進行。總體生存期是關鍵的次要終點。但僅當腫瘤治療反應率的差異性具有統計學顯著意義時，才會去檢驗總體生存期。

2025年ASCO胃腸道腫瘤研討會報告的是EC+ mFOLFOX6和SOC兩組的雙主要終點之腫瘤治療反應率以及總體生存期、治療緩解持續時間、至腫瘤緩解所需要的時間（TTR）和安全性的首次中期分析。

進入EC+mFOLFOX6組和單獨只給化療組的所有479位患者中，中位年齡為61.0歲（範圍，24~84歲）。超過半數為男性、54.3%屬於ECOG體能狀態評分為0、61.0%為右側大腸腫瘤、累及2個或更少器官（占比52.4%）、肝轉移（62.6%）、癌胚抗原水平超過5 µg/L（68.7%）、C反應蛋白水準不超過10 mg/L（50.9%）。

EC+mFOLFOX6組的中位治療持續時間為28.1周，單獨只給化療組為20.4周。截至2023年12月22日，EC+mFOLFOX6組中有58.1%的患者仍在接受治療。停藥原因包括嚴重副作用（4.7%）、死亡（3.4%）、病情惡化（20.8%）、患者退出（5.5%）、整體健康狀況惡化（3.4%）和其他（4.2%）。而在只給化療mFOLFOX6 組中，33.7%的患者在資料截止日期時仍在接受治療。停藥原因包括副作用（9.1%）、死亡（4.1%）、PD（31.7%）、患者退出（11.5%）、總體健康狀況惡化（1.6%）和其他（8.2%）。

EC+mFOLFOX6組和只給化療組的中位腫瘤緩解所需要的時間為7.1周，化療組腫瘤緩解所需要的時間為7.3周。兩組的中位治療緩解持續時間分別為13.9個月和11.1個月。次族群組分析顯示，EC+FOLFOX6在所有亞組之治療反應率上均呈現一致性獲益。
 
中位總體生存期截至報告時尚未達到可以分析的成熟階段，但展現出有潛在的替患者帶來長期的生存獲益。
 
 關於安全性，3/4級治療期間副作用發生率在EC+mFOLFOX組和只給化療組，分別為74.0%和61.0%。兩組3/4級治療相關副作用的發生率分別為69.7%和3.9%。5級副作用發生率分別為0%和0.4%

 
兩組最常見治療期間副作用如下:

本次所公布臨床試驗BREAKWATER的研究結果，在BRAF V600E突變轉移性大腸直腸癌者的第一線治療中，使用BRAF+EGFR雙標靶搭配化療方案(EC+mFOLFOX6)，相較於mFOLFOX6單獨化療而言，腫瘤治療反應率有顯著地提高，且治療反應迅速與持久；且有改善整體存活時間的趨勢，副作用也是可以接受。研究結果支持BRAF+EGFR雙標靶搭配化療方案 FDA核准成為BRAF V600E突變轉移性大腸直腸癌標準治療，是當之無愧的。

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