血液腫瘤科 陳駿逸醫師

偏頭痛主要是由抑鈣基因相關胜肽（CGRP-calcitonin gene related peptide）對於周邊及中樞刺激，造成血管的擴張與發炎，訊號經三叉神經傳遞到腦部感受到疼痛所導致的結果，因此以抑鈣基因相關胜肽為標靶的療法便成為治療偏頭痛的根據。然而神經已經被證明在腫瘤相關的微環境中發揮重要作用。

由於口腔具有特色性的神經支配，口腔鱗狀細胞癌也經常伴隨有癌症相關疼痛的明顯特徵。而三叉神經節中最豐富的神經肽，當屬降鈣素基因相關胜肽（calcitonin gene-related peptide /CGRP），目前發現CGRP對各種癌症的癌症發展，以及癌症相關的疼痛方面，有著極重要的雙重作用。

不只是CGRP與治療偏頭痛的發作有相關，其他的神經肽，例如:PACAP-38 (pituitary adenylate cyclase–activating peptide 38) 和 nitric oxide (NO)，都被視為潛在的血管擴張劑，也都與偏頭痛的發作有關。臨床研究發現，偏頭痛患者接觸到這些神經肽物質會引發偏頭痛的發作。

在三叉神經節的神經元中，約半數的神經元在神經末梢，會釋放出含有CGRP的囊泡。一旦釋放，CGRP會結合到相鄰腦膜血管上的平滑肌細胞，啟動蛋白激酶 A（protein kinase A），進而導致血管的舒張。

研究也發現，CGRP 會作用於腦動脈血管，其濃度與細胞內的cAMP 呈正相關。因此，如何在 CGRP 途徑的各個作用點上進行阻斷，成為近年來偏頭痛治療與預防藥物研發的關鍵。這些新型藥物與過去常用的非專一性藥物（乙型阻斷劑、抗憂鬱藥物、抗癲癇藥等）本質上大有所不同，是專門針對偏頭痛病理機轉設計的，因此作用效果較快，且副作用較少，

而目前上有NURTEC (紐舒泰，Rimegepant Sulfate)⼝溶錠。或是傳統的偏頭痛治療藥物—Triptans（翠普登），作用於5-HT1B 或 5-HT1D 受體，或是新型的 Ditans類藥物作用於 5-HT1F受體，都能夠調節 CGRP 的釋放。目前用來預防頭痛發作的肉毒桿菌素，以及NURTEC治療在 CGRP 的調控上也扮演重要的角色。也因此，以CGRP作為標的的治療模式正如火如荼般地蓬勃發展。

與正常器官類似，癌症也會建立自己的微環境來滿足其動態生長的需求。此微環境可能是: 包括細胞外基質、血管、淋巴管，以及隔間神經。血管在腫瘤微環境中的作用已目前已被廣泛地探索。然而，抗血管新生治療癌症的療效已被證明不能令人滿意，並且有越來越多的研究發現神經在各種癌症中，扮演著舉足輕重的作用。所以，本文之後會探討了 CGRP 在癌症的發生，以及癌症相關疼痛作用上的潛在分子機制。

而做為三叉神經節中最豐富的神經肽，降鈣素基因相關勝肽 (CGRP) 對各種類型的癌症，例如:骨肉瘤和乳癌等的發生與發展，和癌症相關的疼痛上，發揮著雙重的作用。

疼痛是影響癌症患者生活品質優劣之最常見的因素之一，75-95% 的轉移性或晚期癌症患者曾經經歷過癌症引起的疼痛。不同類型的癌症與癌症相關的疼痛的發生率會有所不同。例如，乳癌通常只有在轉移到骨骼後，才會感到疼痛。

最初，在甲狀腺髓樣癌患者的腫瘤組織和血清中，發現了高水平的 CGRP。隨後的研究強調了CGRP對非小細胞肺癌、神經內分泌腫瘤、前列腺癌、甲狀腺髓樣癌的臨床診斷上有其價值。

最近，Angenendt 等人分析了來自五個的國際隊列，超過 1,500 名特徵明確的急性髓性白血病患者中編碼 CLR、CALCRL 的基因的表達水平，揭示了 CALCRL 轉錄水平的增加與完全緩解率的降低有關。以及5 年總存活率和無事件存活率的改善。

CGRP 影響腫瘤行為的一種方式是其具備強大的血管舒張作用。先前對CGRP 敲除的小鼠進行研究發現，內源性CGRP 促進了Lewis 肺癌小鼠的腫瘤相關血管生成和腫瘤生長，並且給予CGRP 拮抗劑CGRP8-37 或去神經的支配，反而更顯著抑制了腫瘤生長和腫瘤相關血管生成。

多項研究顯示CGRP可以直接調節各類癌症的發生與發展，大量的文獻報告了CGRP受體複合物在癌細胞中的表現。 CGRP 已被證明能夠改變轉移性乳癌細胞系的趨化動力能力，並增加其受體的表達。此外，已經證明CGRP可以增加前列腺癌PC-3細胞和骨肉瘤細胞的侵襲能力。但總體而言，CGRP 不只在癌症相關的疼痛，其在口腔癌症中更發揮著重要的作用。

而整個人體系統和局部腫瘤微環境中的免疫功能受損與抑制，是否與口腔癌症患者的不良預後相關，這點值得更進一步的研究。

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