血液腫瘤科 陳駿逸醫師

你可能不知道，糖尿病竟然也是多種癌症的重要危險因子，而且糖尿病的治療藥物對部分癌症的發聲與發展，竟然也有一定程度的影響。

糖尿病是一場嚴重的全球健康危機，目前約有 5.37 億成年人罹患糖尿病，預估到 2030 年人數將增加到 6.43 億。而糖尿病其與惡性腫瘤之間有著複雜的雙向關係，會影響癌症的預後和結果。

在這些糖尿病的降血糖藥物中，二甲雙胍(metformin)很早就發現到其擁有潛在的抗癌作用，而備受關注。metformin主要是透過調節 AMP 活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕黴素靶點 (AMPK/mTOR) 的訊號傳遞路徑，以及誘導自噬的作用，來達到抗癌效果。除了二甲雙胍之外，其他傳統的降血糖藥物，例如胰島素、硫醯基尿素類藥物(Sulfonylurea/簡稱SU)、Pioglitazone (商品名：Actos)和二肽基肽酶4 (dipeptidyl peptidase-4，簡稱DPP-4) 抑制劑與，也有相關研究其在癌症生物學中的作用。

甚至新型降血糖藥物，例如:胰高血糖素樣肽1 (簡稱GLP-1) 受體激動劑、雙GLP-1/ GIP (葡萄糖依赖性促胰岛素多肽) 激動劑，以及鈉-葡萄糖共同轉運器-2抑制劑簡稱(SGLT- 2)抑制劑(目前這一類藥物在市面上主要有三種：empagliflozin、dapagliflozin、canagliflozin)，不僅能夠改善血糖的控制，還帶來了顯著的心血管和腎臟益處，徹底改變了目前糖尿病的處置，也有相關研究其在癌症生物學中的作用。。

目前的研究證據支持，癌症是導致第 1 型糖尿病患者死亡的第二大原因，將近 20% 的癌症患者同時被診斷有糖尿病。這種關係被認為是因為兩種似乎沒關聯的疾病，竟然擁有共同的病理生理機制，包括高胰島素血症、慢性發炎和氧化壓力，高血糖會促使有利於癌症發生的細胞環境形成。另外，高胰島素血症與癌症風險增加是有關的。

此外，Pioglitazone是一種過氧化物酶體增殖物激活受體γ (簡稱PPAR-γ) 的激動劑，Pioglitazone過去被發現有增加罹患膀胱癌的風險增加之文獻報告，但Pioglitazone在乳癌、肺癌和大腸癌中卻表現出良好的抗癌效果。

DPP-4具有調節腸泌素活性的持續時間，進而影響其代謝作用。而腸泌素的發展更改變了 2 型糖尿病的治療。此作用主要是由GIP和GLP-1所介導，GLP-1藉由刺激胰臟分泌胰島素以及抑制其分泌昇糖素，同時也會延遲胃排空降低食慾，進而會降低口服葡萄糖的攝取。而GIP是生理上更有效的降血糖腸泌素，在胰臟、腦部、脂肪細胞均有受體作用，能夠促進胰島素的分泌、抑制食慾、促進脂肪分解。在維持葡萄糖穩定中發揮著重要作用。

以腸泌素為基礎的降血糖藥物目前包括 DPP-4 抑制劑和 GLP-1 受體激動劑 (簡稱GLP-1 RA)，例如:Semaglutide (Ozempic ) 、Semaglutide (Rybelsus)、liraglutide (Victoza)、dulaglutide (Trulicity)，以及即將在台灣上市的合併GIP和GLP-1受體促效劑「雙腸泌素」作用的注射劑藥物Tirzepatide(Mounjaro/替澤帕肽)，是屬於雙重腸泌素（twincretin）的藥物。

雖然 GLP-1 RA 和Tirzepatide已經證明具有重要的心血管保護作用，但人們對它們與甲狀腺癌和胰臟癌的曖昧關聯，會有所擔憂，儘管它們對減肥有顯著的影響，但這些療法在某些條件下可能會增加罹癌的風險。

SGLT-2抑制劑是一類獨特的糖尿病藥物，透過抑制近端腎小管中的 SGLT-2 協同轉運蛋白，促進糖分從尿排出，從而降低血糖的水平。 SGLT-2 抑制劑在2 型糖尿病的治療中的多功能性，讓其對心臟衰竭和慢性腎臟病，有很好的幫忙，同時也有抗癌的特性。

許多的降血糖藥物會透過其不同的作用機制，調節關鍵的致癌訊號路徑，顯著改變了腫瘤微環境(簡稱TME)。 TME 在癌症生物學中發揮著關鍵的作用，顯著影響癌症的發生、進展和轉移。

TME 是由細胞和非細胞元件的複雜網絡所組成，透過免疫的逃脫、腫瘤血管的生成以及促腫瘤細胞激素和生長因子的釋放等機制，發展出一個支持腫瘤生長和存活的生態環境。此一網絡是由癌細胞與免疫細胞之間的相互作用形成的，包括T 和B 淋巴細胞、自然殺手(簡稱NK) 細胞、樹突狀細胞(簡稱DC) 和巨噬細胞，以及環境的基質部分，例如:癌症相關成纖維細胞(CAF)、內皮細胞、和脂肪細胞。此外，細胞外的基質成分和外泌體等非細胞激素，也會有助於促進腫瘤 的TME形成。

鑑於這些降血糖藥物具有多種代謝的作用，包括抗肥胖特性，所以接下來會針對目前這些降血糖藥物對癌症的發生和進展之潛在影響進行探討，評估這些藥物在調節致癌信號通路和重塑腫瘤微環境（簡稱TME）上的分子機制，以及它們作為癌症治療輔助手段的潛力，特別是在增強化療、免疫治療的療效及解決抗藥性方面，與減少癌症治療的毒性的部分。

然而，儘管研究很廣泛，降血糖藥物對癌症風險和發生與發展的整體影響仍然需要進一步研究。

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