血液腫瘤科 陳駿逸醫師

先談談全身性溫熱治療 (WBH) 的歷史

許多古文明的傳統醫學都會藉由喝溫開水、泡澡、熱水浴、浸熱沙或是汗蒸，對人的身體進行物理性的加熱，會有有益身體健康或是治療某些疾病的效果。早在十七世紀，英國醫生托馬斯·西德納姆爵士就已經在爭議性的討論中提出了這樣的觀點：“發燒本身就是大自然的工具”，他強調發燒只是一種需要處理的麻煩身體症狀，但實質上卻是機體刺激自我修復過程的一種機制。

在醫學界導入消炎藥物和抗生素之前，古時候的醫生會故意引發患者、或是讓其受到感染到當時認為是可能會危及生命、無法治癒的感染性疾病，藉以引起強烈的發燒反應，來治療疾病，而這也是醫師巧妙、甚至苦思要如何利用身體免疫力誘發去治療疾病的斑斑歷史痕跡。其中，朱利葉斯·瓦格納-賈雷格 (Julius Wagner-Jauregg) 更因為注射瘧疾寄生蟲治療麻痺性癡呆，而榮獲 1927 年諾貝爾生理學和醫學獎的桂冠，同時他也報告此舉會改善憂鬱症。

而在癌症治療領域中，也有許多醫生著墨、甚至說是沉溺於這個思惟。早在 1866 年，Wilhelm Busch 就注意到癌友出現發燒反應與腫瘤的消退之間有一定的關聯性，而 Friedrich Fehleisen 觀察到了罹患嚴重丹毒的癌症患者，腫瘤反而會因此出現緩解；其中利用發燒治療腫瘤最富盛名的，當屬美國外科醫生”W.B. Coley”。 Coley醫生利用靜脈注射由丹毒鏈球菌和神奇芽孢桿菌所組成的混合物，竟然讓一位肉瘤的病例其腫瘤完全消失， Coley醫生不但報告此案例，且更積極地以此為架構開發出了「科利毒素」，在那個年代科利毒素確實讓部分難治性的惡性腫瘤得到緩解，Coley 醫生也因此被公認為當代「抗癌免疫療法之父」。

直到 20 世紀 的60 年代，使用致熱藥物（例如 Pyrifer、Pyrexal、Vaccineurin）的「主動發燒療法」以及全身性熱療（用物理的方法讓身體變暖），在當年被廣泛接受為是一種醫學療法。 「熱浴」更被全面性地接受為治療感染性和發炎性疾病的方法。 1960 年，Martin Heckel更設計出了全世界有史以來的第一個全身性熱療 (WBH) 設備，該設備則是使用近紅外線加熱，並作為熱水浴的替代品，這台設備更是高禾醫院目前使用之德國赫克爾(Heckel)紅外線全身熱療儀的前身。

1965年起，Manfred von Ardenne提出了「全身性癌症多步驟療法」（sCMT）的概念，其中包括全身的極度熱療法。最初是使用特殊的兩房水浴進行全身的極度熱療，後來改為全身熱療儀的使用。雖然之後腫瘤治療學中對熱療的關注焦點，越來越集中於局部應用的形式，但專家Klaus L. Schmidt 於1975 年出版了一本關於「熱療和發燒」的專著，其中更提出了全身性溫熱治療在感染、過敏等方面的治療應用，有其角色。

全身性溫熱治療 (WBH)應用於憂鬱症的治療

憂鬱症的特徵是鹽皮質激素受體 (MR) 反應改變、皮質醇水平通常會升高，以及血清素的水平會改變，且包括了海馬迴的 5-HT1A 受體下調和 5-HT2A 受體結合增加 ，目前已知血清素 (5-HT1A) 的受體功能和抗憂鬱藥物會影響身體的溫度和荷爾蒙反應。藉由高溫的導入可能會影響功能性瞬時受體電位 (TRP) 通道，進而改變中縫核中血清素的釋放。TRPA1(一個非選擇性鈣離子通道蛋白)和TRPV1(也是一種離子通道)的受體與疼痛、溫度、發炎和咳嗽的感覺有關。 TRPA1 在低於 17 °C 的溫度下會被激活，TRPV1則在高於 43 °C 的溫度下會被激活。 TRPA1 和 TRPV1 通常在神經元中共同表達。因此，當功能性 TRPA1-TRPV1 四聚體的形成，會賦予了獨特的活化特性，進而改變了血清素的釋放。所以全身性溫熱治療可能會激活對溫暖敏感的傳入熱感覺的通路，並影響中腦中的情緒調節的神經活動，包括與血清素傳導物質有關的核團，從而引發抗抑鬱的作用。

另外。憂鬱症的免疫假說認為憂鬱是免疫系統的慢性亞臨床刺激所致，發炎與憂鬱症和其他情緒障礙的發展之間有關聯性。有實證表明，至少在臨床上憂鬱症的患者中，促發炎細胞激素的水平在消極的情緒狀態下會升高，憂鬱症患者的 C 反應蛋白 (CRP)、IL-1、IL-6 和 TNF-α 水平也會有所升高。而全身性溫熱治療則以可重複的方式去活化或調節免疫系統，可能對臨床憂鬱症產生積極的治療效果，以及干擾至少某些形式的憂鬱症的病程。

全身性溫熱治療在癌症治療的應用

轉移可以在癌症診斷時就同步發生，也可異時性的發生，也可以在初始治療結束後的追蹤期間發生。全身性溫熱治療可以提高整個有機體的溫度，進而改善局部癌症治療與全身性治療療效，例如:放療和化療的治療療效。

全身性溫熱治療（WBH）根據目標身體核心溫度，可以區分三個等級：

1.低於 38.5 °C 的輕度全身性溫熱治療、

2.38.5 至 40.5 °C 之間的中度 WBH。也稱為溫度介於發燒範圍的全身性熱療(簡稱FRWBH)

3.極度的全身性熱療:指的是溫度高於40.5 °C的全身性溫熱治療。

一項有趣的臨床前研究，發現了與對照組小鼠相比，FRWBH 具有改善癌症治療所導致中性白血球的嚴重減少，並讓接受全身放療後所導致的中性白血球的嚴重減少情況更快恢復。這是一個非常令人鼓舞的發現，因為嗜中性白血球減少症是化療和放化療最常見的嚴重副作用之一，可能會危及生命，並且妨礙接下來化療療程的實施。

另外， FRWBH 也會對腸道微生物的組成有著強烈的影響，目前已經清楚腸道微生物群會影響對傳統癌症治療和免疫治療的治療反應。更多訊息可以參考https://mycancerfree.com/tw-5/gutmicrobiota-chemo-t-2024-11-12/。

全身性熱療如何實施以及適應症?

輕度等級的全身性熱療

在全身性熱療實施、作用機轉的第一階段，身體外殼的溫度會逐步升高到核心溫度的水平，四肢的溫度也會升高，此一階段的持續時間每個人都各不相同，通常在 10 至 20 分鐘之間，在極少數情況下甚至長達 30 分鐘。對於輕度等級的全身性熱療，一旦患者因溫度調節壓力，由於副交感神經系統會活化，而感到不舒服，就可以停止身體加熱。隨後進行保溫的階段，輕度等級的全身性熱療之持續時間為 30 至 120 分鐘。建議輕度等級的全身性熱療的總體治療時間為 90 分鐘。輕度等級的全身性熱療的主要生理效應會讓骨骼和平滑肌組織的張力降低，以及包括四肢在內的周邊血液灌注增加。輕度等級的全身性熱療，對於因退化性疾病而受損的組織修復尤其有幫助。

目前輕度等級的全身性熱療的適應症，包括:肌肉骨骼系統疾病，例如，骨骼肌張力長期升高，特別是慢性背痛、創傷後的照顧、退化性骨關節炎、纖維肌肉痛、高血壓、系統性硬皮病和雷諾氏症候群。

溫度介於發燒範圍的全身性熱療(簡稱FRWBH)

在達到發燒範圍內的核心溫度後，大多數患者此時會發現這個治療好像有點累，但仍然是一種「有趣」的身體體驗。操作者應該同理心的予以溝通支持 ，在額頭上放上冷毛巾等類似的程序來幫助患者解決這種情況。也可以讓患者聽音樂，甚至看影片來分散注意力。有趣的是，體溫調節壓力的進展與核心溫度的升高並沒有直接相關。儘管溫度穩定地升高，但體溫調節的壓力可能會突然升高或降低。達到目標溫度水平後，可以關閉水過濾紅外線A(wIRA)的輻射加熱器，並用專屬保溫毯子蓋住患者，並以半坐位方式留在帳篷中。在這個平台期，大多數患者的身體核心溫度會再上升 0.2-1°C，而體溫調節的壓力不會再增加，此階段的持續時間通常建議為 60 分鐘，但只要患者可以忍受，也可以延長時間。在保溫結束時，當所有隔熱或進一步的能量供應終止時候，溫度調節冷卻機的制不再被抵消時，大多數患者立即會感覺良好且沒有壓力，即使溫度尚未開始下降。所以體溫調節壓力顯然不是由溫度升高所引起的，而是因為患者溫度調節的障礙所引起。如果要進行長期FRWBH，指的是高於 39 °C 時間為4-6 小時的臨床方案，則考慮需要對患者進行鎮靜的協助。

FRWBH的概念是升高的身體核心溫度，藉此觸發啟動、活化身體的免疫反應。在冷血動物中，身體核心溫度會因轉移到溫暖的環境而升高，而溫血動物則會出現發燒。即使作為對感染反應的發燒不能等同於身體物理性熱療的加熱，但FRWBH 還是可以強烈地激活先天性和適應性的免疫反應。有趣的是，在慢性發炎和自體免疫疾病的情況下，FRWBH還可以促進身體的抗發炎作用。簡而言之，FRWBH可以被視為“將免疫系統的設定進行重置”，以克服與免疫活性過高或過低相關的慢性病理功能障礙。

FRWBH 的適應症包括重度憂鬱症、肌肉骨骼系統的慢性發炎性疾病（例如僵直性脊椎炎和乾癬性關節炎）以及癌症標準療法與免疫細胞療法的輔助使用。

全身性的極度熱療 (Extreme WBH)

需要於深部麻醉且有重症監護下才可應用，需要全面的準備廣泛的生命參數監測以及治療後的仔細追蹤。全身極度熱療的副作用之風險比起 FRWBH 高得多，因為設定的身體核心溫度遠遠超出了人類對常見感染的免疫反應所產生的發燒範圍。此外，操作者需要在皮膚視覺監測和患者定位方面的特定技能和經驗，盡量減少皮膚熱損傷的風險。全身性的極度熱療已經被用於直接破壞腫瘤環境中的惡性細胞以及對抗慢性的細菌和病毒感染。

而FRWBH 可以提高抗生素藥物治療慢性萊姆病的療效，並且可刺激抗菌的免疫反應。2018年，Douwes有鑑於伯氏疏螺旋體的熱敏感性和抗生素的溫度依賴性功效，發表了「熱增強抗生素根除慢性萊姆病」的概念，將高達41.6°C的全身性的極度熱療與抗生素相結合，其用全身性的極度熱療治療3 年了 809 名患者中，竟有 601 名患者的結果為「非常好」或「良好」。（該研究數據在 2018 年柏林 ESHO 年會上公佈）。

1965 年，M. von Ardenne 引入了全身極度的熱療，作為他的「全身性癌症多步驟療法(sCMT)」的關鍵元素，該療法包括三個主要步驟：

1. 全身極度的熱療（最高溫度至少42 °C）
2. 誘發高血糖，
3. 誘發呼吸性高氧血症。

應用高血糖是為了透過降低癌組織中的pH值，進而選擇性地使癌細胞對熱更加敏感。但由於高血糖可能會刺激癌症的生長，因此使用上必須要完全排除這種促進腫瘤生長的作用。

從 1990 年代中期到 2005 年，發表了許多全身性的極度熱療的初期臨床試驗，其中大多數目標溫度設定在 41.5 °C 至 41.8 °C 之間，並結合癌症化療。最近發表的一篇評論對全身性的極度熱療進行了精彩的論述，得出的結論是「由於現代腫瘤學提供了許多侵入性較小的治療選擇，全身極度的熱療已經不太可能在目前臨床癌症照護中找到自己的出路」。但基於過去試驗中的治療成效，對於現代標準療法反應結果不令人滿意的患者，還是可以將全身性的極度熱療作為治療選擇。

全身性的極度熱療實際上並不一定會增加整個生物體的血流灌注。相較之下，身體被動地被加熱的溫度調節反應，反而將大量血液轉移到周邊，以便透過增加熱傳遞、和隨後透過蒸發/排汗，導致熱量釋放到環境來冷卻身體。因此，流經內臟器官的血流量反而會減少。研究指出，在大約 50% 的全身性的極度熱療中，全身性的極度熱療期間的肝臟血流灌注是顯著下降的。這點在用藥時機必須考慮到這一點，例如，在熱化療治療肝轉移的情況。

目前應用的全身性熱療技術

用於全身性熱療的技術包括體外血液加熱、水浸、27 MHz 短波、在幾乎 100% 濕度的室內進行長波紅外線照射、近紅外線和水過濾紅外線A(wIRA)等。

目前用於高性能全身性熱療的醫療設備機型有：ET Space、IRATHERM1000 、heckel- HT3000（德國赫克爾）和 Oncotherm WBH2000（匈牙利）。德國赫克爾紅外線全身熱療儀利用wIRA 輻射深入滲透到皮下組織，然後透過血流將吸收的熱能，對流輸送到身體的所有區域。同時，紅外線全身熱療儀採取高科技的隔熱帳篷或隔熱毯，防止熱量向環境的散發，這兩種技術被證明會帶來較高的治療耐受性和患者依從性。

全身性熱療技術的禁忌症和副作用

輕度熱療一般沒有禁忌症。然而，對於溫度介於發燒範圍的全身性熱療(簡稱FRWBH)以及極度的全身性熱療來說，因為溫度較高，所以患者需要有良好的整體健康狀況。FRWBH的禁忌症取決於體溫升高的水平，主要是FRWBH會對心血管壓力以及發炎過程產生不必要的活化，以及會有造成荷爾蒙和代謝群失衡的不穩定的可能性。FRWBH最重要的絕對禁忌症是心臟功能不全（2 級以上）、主要內臟器官功能不全、周邊動脈疾病、急性感染、嚴重腦循環障礙或淋巴水腫、血栓高風險、懷孕、哺乳、血氧濃度低於92%、嚴重慢性肺阻塞性疾病。FRWBH的相對禁忌症包括心律不整、使用抗凝血劑和嚴重的神經退化性疾病（例如多發性硬化症）、精神疾病，這都必要個別評估以及可能需要事先處置方能考慮FRWBH。

對於幾乎所有患者來說，FRWBH最常見的副作用是因為中樞體溫調節系統緊張而產生的不安感、頭痛、輕微脫水的症狀，以及在極少數情況下會有皮膚熱損傷。

全身性熱療的展望

鑑於全身性熱療所引起的免疫調節作用在癌症、風濕免疫疾病和其他慢性發炎適應症中的重要性日益增加，必須特別提醒的是，全身性熱治療的操作者需要在經驗豐富的熱療中心進行全面培訓，以降低副作用發生率，隨著經驗的增加，副作用會顯著降低。

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