許多人都熟知晚期或是轉移性大腸直腸癌 在治療之前，需要搞清楚 是否存在有KRAS或是 NRAS、 或是全部的RAS基因是否有存在突變的情形， 因為 這類型的基因突變大概佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的40%左右。 但是還有一個重要的基因突變，約莫佔了晚期或是轉移性大腸直腸癌的8-12%左右， 也是一個相當重要的突變基因， 那就是BRAF 。

具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 其臨床表現為出現不典型的轉移， 包括腹膜轉移、 腹膜后的淋巴結轉移、縱隔腔淋巴結轉移、 鎖骨上淋巴結轉移 以及晚期或是轉移性大腸直腸癌少見的骨頭與腦部的轉移。

根據基因的 功能 以及RAF 二具體作用，BRAF 的基因突變可以分為 第一、 第二 與第三類， 其中以第一類的，BRAF V600 基因位點突變是BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中最常見的基因突變， 大概佔BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌當中的 2/3。

目前對於 BRAF V600 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的治療模式， 包括第一線使用化學治療合併抗血管新生的標靶治療，以及疾病進展之後使用 BRAF與EGFR的雙標靶藥物，目前正在發展的是使用 免疫治療藥物搭配 BRAF與EGFR的雙標靶藥物， 初步得到令人驚豔的成績。

接下來我們會一一的 為你們介紹 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 的治療。

在過去幾10年來， 化療一直是 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的主要治療方法， 所使用的化療藥物處方為FLOLFOX、FOLFIRI、CAPOX 等等， 如果是對於前述的化療處方沒有反應的時候，則可以改用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 。

一直到了2015年， 有一項重要的第3期臨床試驗， 醫學界稱為TRIBE 的研究結果顯示： 使用三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI 搭配抗血管新生標靶藥物Bevacizumab (癌思停)，相較三種化學藥物的聯合治療處方FOLFOXIRI而言， 對於 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌 病患的第一線治療 ，會是更好的治療方法， 可以讓 存活時間延長將近一倍。 也根據這項臨床試驗的結果， 目前國際間大腸直腸癌的治療共識都推薦化療FOLFOXIRI加上抗血管新生標靶藥物Bevacizumab ，目前作為具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的第一線治療的方法。 然而在後續的研究 TRIBE2 以及 2020年發表在臨床腫瘤醫學期刊上的匯總性分析研究提示， 似乎推翻了過去的認知， 結果顯示 第一線治療使用 FOLFOXIRI 加上 抗血管新生標靶藥物Bevacizumab ， 對於 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的病患，似乎沒有延長存活時間的臨床益處 。

然而根據2021年 發表在美國臨床腫瘤醫學會年會的研究報告FIRE-4.5， 發現於 BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌的病患，第一線治療使用 FOLFOXIRI 加上 抗血管新生標靶藥物Bevacizumab， 還是比起第一線治療使用 FOLFOXIRI 加上 EGFR標靶藥物Cetuximab， 無論是在治療的反應率跟治療的控制時間上， 前者的模式是比較優秀。

或許有人要說， 對於具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌， 標靶治療似乎應該有發展的空間， 怎麼到現在都沒聽到任何相關治療的訊息呢？

其實， 惡性黑色素瘤是一種比較容易具備有BRAF 基因突變的癌症癌症。 2011年美國FDA 首次核準了黑色素瘤的BRAF標靶藥物-vemurafenib。 大家都知道巧婦難為無米之炊， 也才讓具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌， 得以一窺BRAF 標靶藥物在這類病患的療效。

然而單獨使用黑色素瘤的BRAF標靶藥物-vemurafenib 於有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌， 療效上並不顯著， 甚至比惡性黑色素瘤的療效要來的差了許多， 後來的研究發現， 對於具備有BRAF基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌， BRAF標靶藥物 雖然能夠阻斷BRAF 基因的突變， 但同時也會反向的回饋性去激活上游EGFR訊號的傳遞， 而這種致癌信號的傳遞 反而會繞過BRAF， 從旁邊的通路去激活BRAF 下游的MEK 和ERK 的蛋白激酶， 進而導致了 BRAF標靶藥物-vemurafenib 抗藥性的機制的啟動， 讓BRAF標靶藥物-vemurafenib 的療效變得很不好。

那麼要如何克服上述的困境呢？

科學家想到兩種方法： 第一種方法是同時使用BRAF標靶藥物， 搭配 BRAF 下游的MEK 蛋白激酶的抑制劑， 但這個療效似乎只有輕度的改善原來的 BRAF標靶藥物的治療效果。

由於這兩種雙標靶藥物的使用， 對於具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者的幫助並不是很大，於是第二種方法就被高度的期待 。

而第二種方法就是在第一種方法的基礎之上， 搭配上傳統的化學治療； 或是在第一種方法的基礎之上， 再搭配上游EGFR訊號的標靶藥物 。 接下來來讓我們看一看這兩種方法的臨床試驗結果。

首先是 在2016年所發表的VIC 治療方案， 也就是使用 BRAF標靶藥物-vemurafenib， 搭配傳統的化學治療藥物Irinotecan 以及針對EGFR訊號的標靶藥物cetuximab， 這個方案目前已經經由SWOG S1406 的臨床試驗結果證實，可以用在過去已經接受過一種或兩種的治療方案，且具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者。 這種治療方案可以減少疾病惡化的風險高達50%， 治療的有效率可以增加4倍。 而安全性上大多屬於化學治療相關的副作用。

另外一種治療方案 其立論根據主要來源於臨床試驗BEACON 的研究結果， 該研究主要是使用同時使用 另一個BRAF標靶藥物-Encorafenib， 搭配 BRAF 下游的MEK 蛋白激酶的抑制劑-binimetinib，搭配 EGFR訊號的標靶藥物cetuximab。 該方案與傳統的化學治療搭配 EGFR訊號的標靶藥物cetuximab 互相比較，用在過去已經接受過一種或兩種的治療方案， 且具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者。 2020年的美國臨床腫瘤醫學會所公布的研究結果顯示， Encorafenib搭配 MEK 抑制劑binimetinib/EGFR標靶藥物cetuximab、 Encorafenib 搭配EGFR標靶藥物cetuximab 、 以及 傳統化學治療搭配EGFR標靶藥物cetuximab 三組的整體存活時間， 分別是9.3、9.3、5.9 個月， 治療有效率分別是26.8%、19.8%、1.8%， 副作用的發生率分別為65.8%、57.4%、64.2%。 根據這項結果，美國FDA 於2020年4月8號核準 Encorafenib 搭配EGFR標靶藥物cetuximab， 可以用於過去已經接受過一種或兩種的治療方案， 且具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者。

而 Encorafenib搭配 MEK 抑制劑binimetinib/EGFR標靶藥物cetuximab 的治療方案， 陸續在2021年歐洲腫瘤醫學會大會 以及 2022年 美國臨床腫瘤醫學大會 年會上都有耀眼的成績， 這些結果也支持了 這三種標靶藥物聯合使用在過去已經接受過一種或兩種的治療方案， 且具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者。

還有沒有什麼標靶治療的發展呢？

臨床腫瘤醫學雜志於2016年 公布了一項研究結果， 這項研究使用了 BRAF標靶藥物Encorafenib 搭配EGFR標靶藥物cetuximab， 以及PI3K 標靶藥物alpelisib 的治療方式， 用於過去已經接受過至少一種治療 、且具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者。 結果這種治療方式，比起美國FDA所通過的BRAF標靶藥物Encorafenib 搭配EGFR標靶藥物cetuximab 治療模式， 可以顯著延緩疾病惡化的百分比高達三成， 且這種治療的主要副作用為貧血、高血糖和脂肪酵素的升高。

至於免疫治療是否也有角色呢？

過去的研究顯示，具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者，會比較常 共同出現微衛星狀態不穩定的情形， 也就是MSI-H， 而臨床前的研究也顯示，BRAF 標靶藥物與免疫治療之間 有很好的協同交互作用。 過去的臨床試驗KN-164、KN-177、CM-142 都一再顯示， 免疫檢查點抑制劑對於具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者有一定的療效。

早期的臨床試驗發現， 使用免疫檢查點抑制劑搭配BRAF與 MEK 抑制劑， 對於先前沒有接受過BRAF 要把藥物或是免疫治療的藥物， 有相當高的治療反應率 以及疾病控制率。 在2020年美國臨床腫瘤醫學會 年會上也發表了初期的臨床試驗結果證實了 免疫檢查點抑制劑nivolumab搭配BRAF與 MEK 抑制劑， 使用於具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患 的第一線治療，有相當 值得繼續探討的療效。

總體來說，具備有BRAF 基因突變的晚期或是轉移性大腸直腸癌患者， 是一群極為複雜的大腸直腸癌患者， 有賴醫學界繼續深入的研究， 讓這類病患能夠找到更好的治療方法。 目前醫學界對於這類病患治療藥物的使用， 圍繞在化學治療、 免疫治療、 標靶藥物，例如EGFR、BRAF與 MEK 抑制劑 當中， 目前對於這一類患者最佳的第一線治療還再繼續的探討， 未來將來的研究方向 會著重在如何 啊解釋這類患者對於標靶治療 所產生的原發性和繼發性的抗藥機制， 以及這類患者的免疫抗原性的介入，希望在更多越來越多的科學研究下， 讓這類迫切有醫療需求的患者 得到更多的滿足。

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