KRAS野生型胰臟癌的精準標靶治療

大約有8-10%的胰臟癌是KRAS野生型，KRAS野生型患者的預後相對優於KRAS突變的胰臟癌患者。KRAS野生型患者通常會存在有替代性的致癌突變，最常是啟動BRAF基因的改變，導致組成性MAPK訊號通路的啟動，大約2%的胰臟癌病例有這個現象。針對KRAS野生型胰臟癌應用精準治療方案，必須先確認BRAF基因的突變狀態。另外有不到0.5%的胰臟癌有神經營養RTK（NTRK）基因的融合，這個在KRAS野生型的胰臟癌也有觀察到。KRAS野生型的胰臟癌可能具備有RET、NRG1等其他融合基因外，BRAF和NTRK 、ALK基因突變也有出現。對於晚期胰臟癌進行常規的腫瘤基因檢測，對於KRAS野生型的胰臟癌確定是否可能有治療獲益的標靶藥物治療，是至關重要的。

針對胰臟癌DNA損傷的修復機制錯誤進行精準醫療，也是一個方向。當DNA損傷的修復基因出現突變十，會導致DNA雙鏈斷裂時候的修復功能出現缺陷。著名的POLO研究證實，PARP抑制劑olaparib在具備遺傳性BRCA1/2突變的鉑類化療敏感性的轉移性胰臟癌患者中具有顯著維持化療療效的活性。Rucaparib對於鉑類化療敏感性的轉移性胰臟癌患者，以及遺傳性或體細胞BRCA1/2或PALB2突變的轉移性胰臟癌患者之維持治療上，也顯示出具有臨床活性。另外，還有一個名為”ATM”的基因，它也是DNA損傷反應的關鍵調節因子，大約有5%的胰臟癌病例中會有這個基因的突變，對於具備ATM突變的胰臟癌細胞，給予PARP抑制加上ATR抑制會讓治療特別敏感，而若是只用PARP抑制劑單藥，則療效的持久性有限，目前正在進行多項早期臨床試驗，探討ATR抑制劑加上細胞毒殺性化療或聯合PARP抑制劑。

關於胰臟癌免疫治療的最新進展，目前的焦點放在改善胰臟癌腫瘤微環境的策略。作用PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫藥物，已經證明在眾多實體癌症中高度有效。儘管抗PD-1的免疫藥物對所有微衛星狀態呈現高度不穩定(MSI-H)的轉移性實體癌症均具有治療適應症，但微衛星狀態呈現高度不穩定(MSI-H)在胰臟癌中的發生率只有1-2%。而且近年來免疫治療在微衛星狀態不是呈現高度不穩定的胰臟癌中的療效是令人失望的。

而且在大約有1%的有微衛星狀態呈現高度不穩定(MSI-H)的轉移性胰臟癌患者中，作用於T細胞的免疫治療策略療效不佳。然而，使用疫苗、過繼性的細胞治療和新型免疫檢查點阻斷劑，強化T細胞的功能，以及搭配能夠增加癌細胞上主要組織相容性(MHC)第一類分子表達的免疫療法，可望為胰臟癌提供免疫治療的新思維。

目前轉移性胰臟癌之免疫治療主要有三個方向：

去除壽命短的骨髓衍生的免疫抑制細胞；

在KRAS疫苗的協助下去重新改造的樹突狀細胞（DC）能夠更好地去啟動腫瘤特異性T細胞的反應；

針對巨噬細胞和成纖維母細胞的基質支援網路。

胰臟癌的轉化免疫治療方法

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