本文指的胰臟癌是胰臟導管腺癌，蘋果電腦執行長賈伯斯（Steve Jobs）的胰臟癌是屬於較少見的胰臟神經內分泌腫瘤，跟一般常見的胰臟腺癌不同，存活率較高，讓他得以抗癌七年仍存活。而本文的胰臟導管腺癌則是惡性程度極高，5年總生存（OS）率僅僅只有11%。儘管最新的化療方案FOLFIRINOX已經呈現改善了可切除性胰臟導管腺癌預後的局面，然而80%的胰臟導管腺癌患者確診時已經是處於晚期胰臟導管腺癌，無法接受根治性手術。

這些年來隨著對胰臟導管腺癌生物學和遺傳科學研究的提升，相關基礎研究與臨床試驗推動了胰臟導管腺癌(以下簡稱胰臟癌)關於胰臟癌標靶與免疫治療的新思維。

胰臟癌基因的突變概況

將可以手術切除的早期胰臟癌進行二代基因測序（NGS）發現，以KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是最常見的突變的基因，頻率有超過90%的胰臟癌都攜帶有致癌KRAS基因的突變。此外，根據癌症基因組圖譜（TCGA）報告，胰臟癌尚有20個頻率低於10%的突變基因，包括:

染色質修飾的基因，例如:ARID1A、KMT2D和KMT2 C、

DNA破損的修復基因，例如:BRCA1、BRCA2和PALB2、

其他癌基因，例如: BRAF、MYC、FGFR1。

值得注意的是，對於胰臟癌患者無論是否存在有特異性的基因突變，其使用傳統化療後之整體存活時間都一致。但一旦患者有存在有特異性的基因突變，可以給予相對應的標靶治療的整體存活時間，都顯著長於未進行相對應的標靶治療的患者，整體存活時間分別為2.58年和1.32年，然而存在有特異性的基因突變的患者，但未接受相對應的標靶治療的整體存活時間，與未攜帶有特異性突變患者則沒有差異。這也凸顯基因檢測對於胰臟癌的角色，確實讓能夠找出本身有特異性的基因突變者，可以大受其惠。

基因檢測幫患者找出有存在有特異性的基因突變，絕大多數患者接受標靶治療的個體，都是攜帶的是BRCA突變基因或是顯示微衛星狀態呈現高度不穩定(MSI-H)，因此可以分別給予相對應的標靶治療-聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑或是給予相對應的免疫治療-免疫檢查點阻斷劑的治療。然而在所有相關研究發現，存在有特異性的基因突變中，除了BRCA1/2或MSI-H以外，其他特異性的基因出現突變的頻率則是相對較低。

針對胰臟癌最常見的KRA S基因突變，如何進行反擊呢?

超過90%的胰臟癌出現致癌性基因KRA的S突變，但基因出現特定突變位點的發生率是有所不同，包括G12D(占比41%)、G12V(占比34%)、G12R(占比16%)、Q61H(占比4%)和G12 C(占比少於1%)。不同突變位點的KRAS基因在胰臟癌中會有不同的致癌特性。例如:在手術可切除的胰臟癌中，屬於KRAS G12D突變的預後，則是比所有其他魏點的KRAS突變和野生型KRAS之胰臟癌，都要來得更差。

儘管胰臟癌中有KRAS突變的頻率如此地高，但由於突變RAS蛋白缺乏適合高親和力結合的藥物口袋，讓科學家開發RAS標靶藥物遇到重重難關。

隨著特異性KRAS突變之標靶治療藥物研發的進展，首個特異性針對KRAS G12C的小分子標靶藥物ARS-1620，在胰臟癌的體外和體內模型中展示出抗腫瘤的療效。後續，KRAS G12C之標靶治療藥物更是青出於藍，而更勝於藍，舉凡sotorasib、adagrasib等都對轉移性胰臟癌的患者表現出臨床療效。

目前，相關研究正在進行更新、更好的KRAS G12D標靶藥物的研發與評估。而除了KRAS等位基因的選擇性小分子標靶藥物外，新型的、臨床等級的泛RAS抑制劑RMC-6236也可以讓KRAS突變的腫瘤體積減小；選擇性口服小分子SOS1抑制劑BI-3406在KRAS驅動的癌症模型中，展示出具有顯著降低腫瘤生長和GTP–RAS的水準。另一種突變型KRAS胰臟癌的治療方法，使用與脂質納米顆粒包裹的mRNA疫苗策略。

KRAS突變型與野生型胰臟癌治療的前景

KRAS野生型胰臟癌的精準標靶治療

大約有8-10%的胰臟癌是KRAS野生型，KRAS野生型患者的預後相對優於KRAS突變的胰臟癌患者。KRAS野生型患者通常會存在有替代性的致癌突變，最常是啟動BRAF基因的改變，導致組成性MAPK訊號通路的啟動，大約2%的胰臟癌病例有這個現象。針對KRAS野生型胰臟癌應用精準治療方案，必須先確認BRAF基因的突變狀態。另外有不到0.5%的胰臟癌有神經營養RTK（NTRK）基因的融合，這個在KRAS野生型的胰臟癌也有觀察到。KRAS野生型的胰臟癌可能具備有RET、NRG1等其他融合基因外，BRAF和NTRK 、ALK基因突變也有出現。對於晚期胰臟癌進行常規的腫瘤基因檢測，對於KRAS野生型的胰臟癌確定是否可能有治療獲益的標靶藥物治療，是至關重要的。

針對胰臟癌DNA損傷的修復機制錯誤進行精準醫療，也是一個方向。當DNA損傷的修復基因出現突變十，會導致DNA雙鏈斷裂時候的修復功能出現缺陷。著名的POLO研究證實，PARP抑制劑olaparib在具備遺傳性BRCA1/2突變的鉑類化療敏感性的轉移性胰臟癌患者中具有顯著維持化療療效的活性。Rucaparib對於鉑類化療敏感性的轉移性胰臟癌患者，以及遺傳性或體細胞BRCA1/2或PALB2突變的轉移性胰臟癌患者之維持治療上，也顯示出具有臨床活性。另外，還有一個名為”ATM”的基因，它也是DNA損傷反應的關鍵調節因子，大約有5%的胰臟癌病例中會有這個基因的突變，對於具備ATM突變的胰臟癌細胞，給予PARP抑制加上ATR抑制會讓治療特別敏感，而若是只用PARP抑制劑單藥，則療效的持久性有限，目前正在進行多項早期臨床試驗，探討ATR抑制劑加上細胞毒殺性化療或聯合PARP抑制劑。

關於胰臟癌免疫治療的最新進展，目前的焦點放在改善胰臟癌腫瘤微環境的策略。作用PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫藥物，已經證明在眾多實體癌症中高度有效。儘管抗PD-1的免疫藥物對所有微衛星狀態呈現高度不穩定(MSI-H)的轉移性實體癌症均具有治療適應症，但微衛星狀態呈現高度不穩定(MSI-H)在胰臟癌中的發生率只有1-2%。而且近年來免疫治療在微衛星狀態不是呈現高度不穩定的胰臟癌中的療效是令人失望的。

而且在大約有1%的有微衛星狀態呈現高度不穩定(MSI-H)的轉移性胰臟癌患者中，作用於T細胞的免疫治療策略療效不佳。然而，使用疫苗、過繼性的細胞治療和新型免疫檢查點阻斷劑，強化T細胞的功能，以及搭配能夠增加癌細胞上主要組織相容性(MHC)第一類分子表達的免疫療法，可望為胰臟癌提供免疫治療的新思維。

目前轉移性胰臟癌之免疫治療主要有三個方向：

去除壽命短的骨髓衍生的免疫抑制細胞；

在KRAS疫苗的協助下去重新改造的樹突狀細胞（DC）能夠更好地去啟動腫瘤特異性T細胞的反應；

針對巨噬細胞和成纖維母細胞的基質支援網路。

胰臟癌的轉化免疫治療方法

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

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