手術治療惡性肋膜間皮瘤需要有完整的術前影像學分期，儘管手術目標是完全切除腫瘤乾淨，但實際上，大多數情况下是不容易完全切除乾淨。所以外科手術在MPM中的角色仍然存在著爭議，對於有手術切除可能性的第1-3A期的MPM患者，經多學科團隊的討論後，可以進行手術治療。目前斷於3B-4期MPM患者，不建議給予手術治療。

主要手術切除的方式有胸膜切除術（醫學上稱為pleurectomy）或剝脫術(醫學上稱為decortication），和胸膜外全肺切除術（醫學上稱為extrapleural pneumonectomy，EPP）。胸膜切除術或剝脫術之目的在於徹底地切除受侵犯的胸膜及所有腫瘤組織，而胸膜外全肺切除術之目的在於大範圍切除受累胸膜、肺、同側膈膈肌和心包膜，但二者均難以達到完全切除乾淨。目前而言，胸膜外全肺切除術在很大程度上已經被胸膜切除術或擴展胸膜切除術所取代，但對於有無法進行滿意的肺保留手術高風險患者，胸膜外全肺切除術仍然是一種治療的選擇。

手術切除後，可以有高達70%-80%的臨床1-2期的患者，和23%的臨床3期患者，會出現分期的上調。目前研究數據顯示，合併有淋巴結的轉移和病理學是混合型/肉瘤樣的MPM，預後相對比較差，主要是因為在胸膜切除術後極高機率會發生局部的復發，或是於胸膜外全肺切除術後出現全身的癌症復發。

權威醫療組織ASCO已經於2018年起不推薦對病理學是肉瘤樣的MPM患者進行减瘤手術，而2019年權威醫療組織NCCN也建議，只對早期不合併有淋巴結轉移的肉瘤樣或混合型MPM患者，才保留手術治療的可能性。目前正朝著術前放療、免疫檢查點抑制劑等臨床新療法，讓完全切除腫瘤的機會提升，以期待更可以給患者帶來更多臨床獲益。

說完了手術治療，另一個抗癌手段-放射治療在MPM的術後輔助、術前的新輔助以及姑息治療階段都發揮著重要的作用。

在早期可以手術切除的MPM，放療通常在胸膜外全肺切除手術之前或之後使用，在胸膜外全肺切除術後給予放射劑量54-60Gy的輔助性放療是相對安全的，且可以有效降低局部復發。建議使用3D順形放療（3D-CRT）、强調放療（IMRT）或質子治療等先進放療技術，以儘量减少對周圍正常組織的輻射傷害，特別是對心臟和對側肺的輻射損傷。

間皮瘤術前給予新輔助的放療後，之後再連接後續的手術切除，這樣的治療模式可以有不錯的長期疾病控制成績，中位存活時間爲24.4個月，一部分上皮樣的MPM患者的中位存活時間甚至可以高達42.8個月。然而，這樣的治療模式發生嚴重副作用的發生率近乎5成，這種積極的治療方法只適合用於部分MPM的患者，且需要專業MPM治療團隊協助照顧。

多項臨床研究的結果顯示，在保留胸膜的手術切除後，給予總劑量爲50-60Gy的半側胸腔的放療是安全可行的，且這種根治性的半胸放療的方式可以讓2年總生存率從28%提高到58%。目前也有研究在探討於肺保留手術和全身治療後，使用光子或質子治療的療效。

此外，放射治療也可用在，例如腫瘤侵犯胸壁或脊柱、脊髓受壓迫、上腔靜脉症候群和其他阻塞性症狀的緩解及疼痛的減輕。再者，既往研究發現MPM患接受手術或切片部位會出現竇道的癌細胞之種植性轉移。過去會採取預防性的放射治療以防止手術竇道的癌細胞之種植性轉移。然而，最近有兩項大型隨機試驗推翻了預防性放射線治療對防止手術竇道轉移的好處。此外手術後42天內進行的預防性放療，對於患者在術後6個月胸壁復發或轉移的發生率方面，是沒有作用的。