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關於HER2陽性早期乳癌術前與術後輔助治療的2020年新思維

目前許多國際及台灣乳癌治療共識,對於接受手術前之輔助治療有些看法,臨床上首先需要明確哪些患者是可以考慮接受手術前之輔助治療,哪些患者是必需接受手術前之輔助治療,而哪些患者又是最適合接受手術前之輔助治療。像是HER2陽性早期乳癌就是蠻適合接受手術前之輔助治療的族群。

對於接受手術前之輔助治療治療策略,目前實證醫學證據力最強,且是筆者臨床上最常使用的方案有trastuzumab +pertuzumab+歐洲紫杉類+鉑類化療。若能夠使用給滿、給好的手術前之輔助治療治療後,一般而言之腫瘤退縮經常可以達到滿意達到pCR,手術下來的檢體無法找到任何殘留癌細胞。

對於接受手術前之輔助治療後達到pCR的患者,手術後之輔助治療策略是否能夠進行降階梯治療呢?也就是減少標靶與化療的規模。於此情況,手術後之輔助治療策略進行降階梯治療的思維,目前並沒有任何的實證醫學證據支持這種策略。

接受手術前之輔助治療後即便已經是很理想成績的pCR,但別忘了,這類HER2陽性早期乳癌患者仍然還是會有復發的風險,不能因為患者接受手術前之輔助治療後pCR,手術後之輔助治療策略就是貿貿然的進行降階梯治療。

此外,KATHERINE臨床試驗的研究結果表明,接受手術前之輔助性雙標靶治療策略,雖然其治療後腫瘤退縮未能達到pCR的患者其預後,確實要優於採行手術前之輔助性單標靶治療策略的患者,因此對於HER2陽性早期乳癌在手術前治療階段,臨床上有必要去謹慎考慮,應該竭盡資源去使用之雙標靶治療策略 。

對於接受手術前之輔助性雙標靶治療策略,雖然其治療後腫瘤退縮未能達到pCR的HER2陽性患者,臨床上應該手術後之再強化的輔助治療策略,來補足未達pCR的遺憾及可能背後的潛在疾病失控的風險,應該於手術後之輔助治療策略選擇與術前輔助方案沒有交叉抗藥性的HER2治療方案,因此手術後之輔助治療藥物的選擇或許可以參考HER2陽性晚期乳癌中治療的選擇藥物;目前HER2陽性晚期乳癌的二線標準治療方案為T-DM1,這意味著T-DM1具有極強的逆轉抗藥性的能力。且T-DM1中的trastuzumab 不僅發揮了類似巡弋飛彈般的靶向定位的作用,trastuzumab還誘發了ADCC作用而殺滅腫瘤細胞,阻斷了HER-2陽性癌細胞增殖信號。所謂的ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,縮寫ADCC)作用,中文名稱為抗體依賴的細胞介導(媒介)的細胞毒殺性作用,這是一種細胞介導的免疫防禦機制,在靶細胞膜表面抗原結合了特異性的抗體的情況下,進而激活免疫系統的效應細胞裂解靶細胞的作用。T-DM1中的trastuzumab作為經典的乳癌抗HER2藥物,能夠發揮高度特異的靶向結合作用,此外其作為蛋白質大分子本身也具有相對較好的穩定性,因此每個 trastuzumab能夠結合平均3.5個DM1分子,使最後釋放出的毒素小分子DM1的濃度提高。其次,DM1作為癌細胞的微管蛋白抑制藥物,能夠強效的殺傷腫瘤細胞,體外細胞毒性測定結果顯示,DM1的抗癌效價是紫杉醇和長春花生物鹼類藥物的20~200倍。而偶聯trastuzumab 和DM1的硫醚連接體能夠很好的保持DM1的惰性狀態,使藥物結構穩定,從而避免靶向外的毒性。

臨床研究也證實了這一點思考,KATHERINE臨床試驗是目前唯一一項針對HER2陽性早期乳癌患者接受手術前之輔助性雙標靶治療後,手術時發現仍然有殘存病灶的乳癌患者,強化手術後之輔助治療策略,已經有大型、3期研究證實此舉確實顯示出生存獲益的。其結果如下,與術後還使用trastuzumab輔助治療相比,改使用T-DM1進行強化術後輔助治療者,其乳癌復發或死亡風險相對下降了50%。

總而言之,對於手術前之輔助性雙標靶治療後pCR的HER2陽性患者,我們絕對有必要乘勝追擊,手術後之輔助性治療繼續使用雙標靶善後。而對於手術前之輔助性雙標靶治療後未達到理想結果之pCR的患者,手術後之輔助性治療策略應該採用升級的強化治療策略,而T-DM1是強化術後輔助治療的首選方案。

 

 

 

 

 

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