處於同一臨床階段的肝細胞癌患者可以具有不同的分子亞型。這些亞型與臨床特徵有相關，但卻未在常規臨床實務中被使用。分子亞型是根據疾病早期階段患者切除的標本進行鑑定的，但尚未經過全面測試是否可以作為對全身療法反應的預測指標，這限制了其臨床實用性。

分子亞型可分為兩大類：增殖類和非增殖類型。增殖類在HBV感染患者中較為常見，其特徵是分子和組織學特徵導致其具有侵略性的臨床行為，包括血清甲胎蛋白(AFP)的高水平，細胞分化不良，染色體不穩定，TP53突變和致癌途徑的激活（例如，RAS-絲裂原活化蛋白激酶[MAPK]，雷帕黴素的AKT-哺乳動物靶標[mTOR]和MET [肝細胞生長]因子受體]）。與不良臨床結果相關的大多數基因特徵大多與增殖型別有關。

非增殖類別的肝臟腫瘤具有更多的CTNNB1（β-catenin）突變，其基因表達模式類似於正常肝細胞。

肝細胞癌是包含非腫瘤細胞（主要是免疫相關細胞）的複雜生態系統。實體腫瘤中免疫檢查點抑制劑的成功，強調了腫瘤微環境在癌症進展中有關的鍵作用。大約30％的早期肝細胞癌具有免疫激活的基因組，而25％的患者沒有免疫浸潤。了解癌細胞及其微環境之間的相互作用，對於開發新療法和鑑定生物標誌物至關重要。