對於患有晚期肝細胞癌（BCLC C期）或患有中期肝細胞癌（BCLC B期）並且經動脈治療後病情惡化的患者，建議使用全身性療法。在關鍵的sorafenib肝細胞癌評估隨機方案（SHARP）試驗中，生存期從安慰劑治療的中位7.9個月增加到10.7個月。sorafenib藥物的安全性和適度療效已在亞太地區的患者中得到驗證。sorafenib是美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的首個用於治療肝細胞癌的全身性藥物，並且是肝癌一線治療的標準治療方法。隨後在3期臨床試驗中測試的大多數藥物和其他治療方法，均未能提高或平行於sorafenib作為一線治療的療效。與安慰劑相比，許多二線治療的嘗試也沒有增加生存率。這些藥物和治療包括erlotinib、 brivanib、sunitinib,、linifanib everolimus、聚乙二醇化精氨酸脫亞氨酶（ADI-PEG20），SIRT，肝動脈灌注化療、doxorubicin和FOLFOX（氟尿嘧啶，亞葉酸[亞葉酸]和阿沙利鉑），以及在MET過度表達的患者使用tivantinib，都表現出抗腫瘤活性不足，肝硬化時的毒性以及患者選擇不適當，都是這些藥物失敗的原因。

Sorafenib於2007年後仍然是肝癌一線治療的唯一有效選擇，直到另一種多激酶抑制劑lenvatinib，在一項非劣效性試驗中顯示出抗腫瘤活性。lenvatinib的中位生存期為13.6個月，Sorafenib為12.3個月。 lenvatinib的3級或4級不良事件包括高血壓（23％的患者，Sorafenib組為14％），體重減輕（8％對3％）以及手足掌–紅斑感覺異常（3％對11％）。 Lenvatinib於2018年獲得FDA批准可用於治療肝細胞癌。

近10年來，新的有效的肝細胞癌全身療法方面取得了實質性進展。與安慰劑相比，Regorafenib（也是多種激酶的抑制劑）將Sorafenib治療期間腫瘤惡化展的患者，生存期從7.8個月增加到10.6個月。與安慰劑相比，Regorafenib的安全性與sorafenib相似，使死亡風險降低了37％，並成為美國FDA批准可用於二線肝癌治療的首個藥物。其他二線藥物有:Cabozantinib是一種受體酪氨酸激酶的抑製劑，包括VEGFR，MET和AXL，與安慰劑相比，可降低死亡風險（危險比，0.76）; 68％的接受Cabozantinib的患者和36％的接受安慰劑的患者發生3級或4級不良事件，主要是高血壓和掌足紅斑感覺異常。 Ramucirumab試驗招募治療前的甲胎蛋白水平為每毫升400 ng或更高的患者。與安慰劑相比，抗VEGF受體2抗體Ramucirumab可以改善生存率（死亡風險比為0.71），毒性屬於可處置的。

免疫療法對肝細胞癌的臨床益處目前是極受關注的。一項使用細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）抑制劑tremelimumab的小型2期試驗，顯示部分緩解率為17.6％。在Sorafenib治療後疾病惡化或有不良反應讓其不可耐受Sorafenib的患者中，使用程序性細胞死亡1（PD-1）免疫檢查點抑制劑nivolumab所進行的單組2期試驗，中位生存期為15.6個月。根據實體瘤反應評估標準（RECIST），其反應率為14.3％，在55％的有反應患者中，反應持續時間超過12個月。這些數據促使美國FDA根據加速計劃批准了該藥。另一種PD-1抑制劑pembrolizumab的2期臨床試驗顯示相似的反應率（17％），但生存期較短（中位值為12.9個月）。在2019年初，用於第二線治療的pembrolizumab的相關3期試驗並沒有顯示比安慰劑更長的總生存期或無進展生存期（兩個主要終點）。對免疫治療反應的準確生物標誌物，仔細選擇最有可能產生反應的患者將避免其他患者不必要的毒性作用。使用PD-1配體1染色來預測對nivolumab反應的效果較差，目前正在研究其他預測因子，例如腫瘤突變負擔。

在1期臨床試驗中已測試了靶向療法與檢查點抑制劑的聯合治療，包括lenvatinib加pembrolizumab和atezolizumab加bevacizumab，緩解率分別為46％和32％。

未來展望

由於肝細胞癌引起的死亡人數的增加越來越引起人們的關注。普遍希望藉由HBV疫苗的接種，HCV感染治愈率的提高以及監測的改善，來減輕肝癌的負擔。肝細胞癌是一種複雜的疾病，通常與肝硬化有關；需要在專門中心並採用多學科方法以最優質之個體化程度去影響疾病的進程。在過去的十年中，肝細胞癌的臨床治療是有所改善，尤其是對於晚期患者。其他領域仍然沒有有效的干預措施，例如肝硬化患者的化學預防和手術切除或消融後的輔助治療。隨著在3期臨床試驗中發現有效的全身用藥的數量不斷增長，目前面臨的挑戰在於確定全身性用藥的順序，以便在最大程度地降低毒性作用和成本的同時，最大程度地提高臨床收益。早期聯合療法和使用全身藥物的前景，將在不久的將來影響肝細胞癌的整體治療計劃。

想要閱覽作者撰寫的更多癌症資訊，歡迎前往台中市全方位癌症關懷協會官網http://www.cancerinfotw.org/，並懇請各位能夠加入協會官方facebook粉絲團，將愛心關懷與知識的力量傳遞出去。加入粉絲團可以定期閱讀到官網精選文章、醫學教育影片，並且每個月都可以接到協會的電子報專題報導，讓癌症新知「不遺漏」

想要瞭解作者的資訊也請至http://cancerfree.medicalmap.tw/點閱”陳駿逸醫師簡介”

相關醫療服務資訊:陳駿逸醫師門診服務時段 (2019.09.01公告) http://cancerfree.medicalmap.tw/bencandy.php?fid=156&aid=4162

癌友必備專書 聰明擊退癌疲憊 讓你抗癌事半又功倍

https://www.commonhealth.com.tw/book/bookTopic.action?nid=37

延伸閱讀: