2019 年發表之CUPISCO研究經驗，對於原發位置未明癌的傳統治療思維深具挑戰性。

原發位置未明癌(CUP)是指經組織病理學證實為轉移性惡性腫瘤，而通過全面的檢查仍不能確定其原發腫瘤部位的惡性腫瘤。原發位置未明癌的發病率約占所有惡性腫瘤的2%～5%；臨床表現呈現多樣性、易播散、具有侵襲性及難以預測的轉移模式之臨床特色。大多數原發位置未明癌患者的預後很差，也因為原發位置未明癌患者通常缺乏明確的原發癌症的來源，這也因而大大限制了治療的選擇，大多數患者只能選擇姑息性化療。

為了更好的治療原發位置未明癌患者，2015年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）臨床實踐共識發佈原發位置未明癌之診斷、治療和追蹤共識。

共識中指出，可以將原發位置未明癌患者分為2類：預後較好的亞群和非特異性亞群。關於前者，可以根據患者癌症可能的來源部位進行組織特異性的癌症治療；而對於非特異性亞群，則根據患者的體能狀況評分和血清乳酸脫氫酶（LDH）水平，選擇雙藥物、單藥物化療或最佳支持治療。

CUPISCO是一項第二期、隨機、開放性對照的多中心研究，目的在探討預後較差的原發位置未明癌患者，參考全方位基因檢測(CGP)檢測的結果指導下的治療是否優於傳統的含鉑類為基礎的標準化療。研究根據ESMO標準，收錄了組織學確診為原發位置未明癌的患者，無論其亞群；且原發位置未明癌診斷經中心實驗室確認，要求患者過去皆未接受過系統性治療，有1個可測量病灶。所有收錄患者都進行CGP檢測，選擇腫瘤組織或血液標本，分別採用FoundationOneCDx^®和FoundationOne Liquid檢測；評估MSI、TMB和gLOH的狀態。採用DAKO 22C3免疫組織化學檢測PD-L1蛋白的表達。

患者接受3個療程的標準第一線化療後（紫杉醇卡鉑，吉西他濱順鉑或吉西他濱卡鉑），根據療效進行分類：將疾病控制程度呈現穩定、緩解者（類別1），以3:1比例隨機分配成:

1. 接受分子腫瘤治療委員會指導下的標靶或免疫治療，由研究者選擇（包括ROS1，NTRK1重排；ALK，RET重排；EGFR突變；ERBB2，ERBB3突變；PTCH1，SMO變異；BRAF V600突變；BRCA1/2突變；TMB高或MSI高；TMB低或未知以及無可用靶向的變異），或
2. 再接受3個療程的化療；

對於療效評價為化療無效的患者（類別2），接受分子腫瘤治療委員會指導下的標靶或免疫治療，由研究者選擇（與類別1患者治療一致）。

主要研究終點為第1類患者中，標靶或免疫治療對比於含鉑類化療的無進展生存期（PFS）。該研究在32個國家、126個中心進行。

截至2019年8月26日，CUPISCO研究共篩選了334例患者，25例患者仍在篩選 ，目前有41.0%的患者已經進案。在全面篩選後， 51.5%患者不符合入案條件。

303例接受CGP檢測的患者有96例(32%) ，可以配對到CUPISCO研究的相對應免疫或標靶治療組。

舉例來說，一位65歲高加索女性，表現為腎上腺轉移，病理表現為低分化癌。免疫組織化學染色CK7和AE1/3陽性，但CK20, PAX8, CDX2, TTF1, 鈣網膜蛋白, WT1，所有的乳癌標誌物，神經內分泌瘤之生物標記和黑色素瘤標誌物均為陰性。癌細胞膜上PD-L1 蛋白高度表達。基因檢測發現MET剪切位點短片段突變2888-1G>A (D), NF1 W9*, PTEN S287*, RB1 剪切位點1814+1G>A和TP53 P151A。HGF和RICTOR擴增。腫瘤為MSI狀態穩定型，TMB為1 mut/Mb。基於患者檢測發現有MET剪切點突變，接受MET抑制劑，治療療效頗好。此外，這例患者還可以考慮其他多種的標靶治療和免疫治療。

還有一例87歲男性罹患原發位置未明癌，頸部淋巴結化驗為中等分化腺癌，常規免疫組織化學染色檢測，下列蛋白表達出線陽性：CK7, AE1/AE3, p16和GATA3；以下蛋白表達陰性：TTF1, PAX8, 嗜鉻粒蛋白A, 突觸素，鈣網膜蛋白，CDX2, CK20和CD56。PD-L1 結果為陰性。基因檢測發現CHEK2 S428F短片段突變，NF1內含子35至外顯子39倒置，TP53 T102fs*47。 HER2擴增，拷貝數為14 copies/nucleus，FGFR4擴增，拷貝數6 copies/nucleus。患者為MSI狀態穩定型，TMB 5mut/Mb。儘管目前抗HER2標靶治療，FDA只核准始用於HER-2陽性之乳癌和胃癌，但其實很多其他類型HER2陽性癌症，也可以從抗HER2標靶治療中獲益。

大多數原發位置未明癌患者的預後不佳，對於傳統治療效果也是不好，所以原發位置未明癌的診斷和治療一直以來都有亟待解決的問題。

過去，原發位置未明癌的治療多著墨在想確認患者的癌組織學類型，從而選擇可能有效的化療。近年來，基因檢測技術大幅度進步，加速了對原發位置未明癌之基因特徵的認識。而籃子試驗結果提示我們，雖然來源於不同的組織部位，而擁有相同基因變異的癌症，仍然可能可以從同樣的標靶藥物治療中獲益，這的確為原發位置未明癌的治療提供了新思維。尤其是採用全方位基因檢測，協助探尋原發位置未明癌的基因變異和潛在的治療靶點，應該是目前研究原發位置未明癌的重點。

CUPISCO研究也是基處於這一思維，由其分子特徵、而非組織學類型，為患者尋找潛在的標靶治療和免疫治療。FoundationOne CDx透過此一研究證明用於原發位置未明癌的精確醫療，確實佔有一席之地。為原發位置未明癌患者的治療選擇提供更多且重要的參考，使得這類難治性的癌症患者也有機會能夠從標靶或免疫治療中獲益。

想要閱覽作者撰寫的更多癌症資訊，歡迎前往台中市全方位癌症關懷協會官網http://www.cancerinfotw.org/，並懇請各位能夠加入協會官方facebook粉絲團，將愛心關懷與知識的力量傳遞出去。加入粉絲團可以定期閱讀到官網精選文章、醫學教育影片，並且每個月都可以接到協會的電子報專題報導，讓癌症新知「不遺漏」

想要瞭解作者的資訊也請至http://cancerfree.medicalmap.tw/點閱”陳駿逸醫師簡介”

相關醫療服務資訊:陳駿逸醫師門診服務時段 (2019.09.01公告) http://cancerfree.medicalmap.tw/bencandy.php?fid=156&aid=4162

癌友必備專書 聰明擊退癌疲憊 讓你抗癌事半又功倍

https://www.commonhealth.com.tw/book/bookTopic.action?nid=37

延伸閱讀: