介紹

睾丸癌是影響15至35歲男性的最常見的惡性腫瘤。 大約有90％的睾丸癌是生殖細胞腫瘤，其可以大致分類為精原細胞瘤或 非精原細胞生殖細胞腫瘤（NSGCT）。

本文還討論了性腺外生殖細胞腫瘤。 此處不包括女性中類似的生殖細胞和性索間質腫瘤，但在許多情況下，男性和女性對應的癌症應該具有共同的生物學和治療方法。

發生率和流行病學

美國2017年，估計睾丸癌的發病數為8,850例，其中410例死亡。癌症特異性存活率約為95％，所以全球有數百萬睾丸癌倖存者。發病率因地理區域而異;睾丸癌的發病率在斯堪的納維亞半島、瑞士和德國最高，在非洲和亞洲最低。雖然睾丸生殖細胞腫瘤在青少年和年輕成年男性中最常見，但它們可能發生在任何年齡或有遺傳背景的男性中。由於尚未發現睾丸癌的發病原因，在過去的30年中，睾丸生殖細胞腫瘤的發病率在美國和歐洲大部分地區都有所增加。此外，儘管在收入中位數較高的國家中睾丸癌的發病率有無法解釋性的增加，但隨著治療的進行，死亡率已經穩定或是改善。西方國家生殖細胞腫瘤患者的預後改善與中位數收入較低的國家形成鮮明對比，因為後者的死亡率仍然居高不下。

風險因素

家族史包括有睾丸生殖細胞腫瘤的一級親屬或具有隱睾症個人史的男性，其罹患生殖細胞腫瘤的風險會增加。睾丸癌倖存者在對側睾丸中發生第二原發性癌的風險也增加。這些風險因素表明睾丸生殖細胞腫瘤的遺傳或發生病因。

儘管尚未發現確定的環境風險因素，但瑞典有一項研究發現，使用大麻與發生睾丸癌的風險之間存在著相關性。

在美國，睾丸癌在非洲裔美國人中很少見，在白人男性中最常見。這種睾丸癌診斷及其地理分佈的種族差異，表明睾丸癌與高加索人表型的遺傳聯繫，但尚未發現高穿透性的等位基因。

睾丸生殖細胞腫瘤通常伴有管內生殖細胞瘤（intratubular germ cell neoplasia ，ITGCN），其被世界衛生組織（WHO）重新歸類為青春期後男性原位生殖細胞瘤（germ cell neoplasia in situ，GCNIS）。據認為，所有成人的生殖細胞腫瘤，除了先前被稱為精母細胞瘤的精母細胞腫瘤，都來自GCNIS。廣泛被接受的理論是GCNIS在子宮內就已經開始。 GCNIS的多重性表明了睾丸的區域效應，並為雙側睾丸癌的病例提供了機制解釋。

沒有睾丸癌病史的男性偶爾會發現，因其他原因進行睾丸活體切片或睾丸切除術，而發現有GCNIS。 超音波檢查睾丸微小結石的偶然發現也可能提供健康人體內有GCNIS的證據，而這些個體的睾丸癌風險尚未確定，但應就可能增加的風險進行諮詢，如果有任何新的睾丸症狀應盡速報告。 對於發現有對側GCNIS的單側生殖細胞腫瘤，對側睾丸生殖細胞腫瘤發生5年的風險是一直存在著。

初步表現和處置

症狀和體徵

睾丸腫脹是最常見的症狀，並且在大多數情況下，該症狀是由患者自行發現。患者還可能報告有壓力感覺，沉重或輕度至中度睾丸疼痛。這有時會與睾丸炎或附睾炎混淆，最初用抗生素治療。

急性或嚴重的疼痛很少由睾丸癌引起，並提示可能是不同的病因，如睾丸扭轉。一旦懷疑有腫瘤，應立即進行睾丸超音波檢查，超音波將實體與囊性腫塊和睾丸內部區分為陰囊內/睾丸外位置。超音波檢查時睾丸內固體腫塊被認為是一種腫瘤，應該要接受根治性腹股溝睾丸切除術(radical inguinal orchiectomy)。

大約75％的患者出現睾丸腫塊並且沒有轉移的臨床證據（臨床第一期）。其他患有轉移性疾病，也可能是有症狀的。即使存在轉移性疾病的情況下，原發性腫瘤也可以是小的和無症狀的，並且偶爾它們“burn out”了，僅留下纖維化瘢痕（燒盡的原發性）。在這種情況下，轉移可能是出現臨床症狀的根源，症狀可能包括背痛，呼吸短促，咳嗽，男性女乳症，咯血和體重減輕。

即使沒有可觸知的睾丸腫塊，睾丸的超音波也有助於建立診斷。當懷疑隱匿性睾丸原發性或性腺外生殖細胞腫瘤時，血清檢測之腫瘤標誌物升高也是對診斷有幫助的。

診斷

根治性腹股溝睾丸切除術(radical inguinal orchiectomy)是睾丸內固體腫塊的標準診斷和治療方法。 由於腫瘤細胞有可能播種腹股溝和盆腔淋巴引流的風險，經陰囊睾丸切除術或活體組織切片檢查特別被禁止，而切片檢查的價值也很有限，因為睾丸生殖細胞之腫瘤是異質的。 所以需要切除整個器官以正確識別存在的組織類型並選擇合適的治療方法。

在隱匿性睾丸之原發性、burn out的原發性或性腺外生殖細胞腫瘤的情況下，此時候如果進行轉移部位的穿刺切片是合理的，儘管針吸切片的結果必須始終可能由於取樣會有誤差，而需要謹慎解釋。 血清腫瘤標誌物升高的模式也提供了關於可能存在的細胞類型（精原細胞瘤或非精原細胞瘤）的資訊。

組織學

男性生殖細胞腫瘤大致分為精原細胞瘤和NSGCT（如下表）。 患有純精原細胞瘤的患者與NSGCT或混合組織學腫瘤患者的處置方式不同，儘管混合腫瘤可能具有精原細胞瘤的成分。 從這個意義上講，當我們臨床診斷精原細胞瘤時，它意味著純粹的精原細胞瘤，而作為組織學模式的精原細胞瘤，表示其也可能存在於混合NSGCT中。

精原細胞瘤

精原細胞瘤的微觀外觀的特徵在於具有豐富細胞質，圓形染色質核和顯著核仁的腫瘤細胞片。明顯的淋巴細胞浸潤是常見的，使得它有時與淋巴瘤混淆，直到確定了表面免疫表現型。 大多數精原細胞瘤不產生血清腫瘤標誌物，但少數病例中因為有合體滋養細胞巨大細胞(syncytiotrophoblastic giant cells)的存在，引起血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）適度升高。 精原細胞瘤從不產生胎兒甲蛋白（AFP）。

腫瘤具有精原細胞瘤的組織學外觀並且其血清AFP升高的患者，應該被認為具有混合的NSGCT，即使不能鑑定非精原細胞組織學模式。 例外情況如AFP升高有另一種解釋，例如肝臟疾病或慢性非特異性升高。

胎盤鹼性磷酸酶（PLAP）的免疫組織化學染色通常呈陽性; CD30、AFP和上皮膜抗原（EMA）呈現陰性; 細胞角蛋白(cytokeratin)呈現陰性或弱陽性或局部陽性。

精原細胞瘤的組織學變異型，如“anaplastic”或“非典型”精原細胞瘤與臨床無關。先前的精子細胞精原細胞瘤(spermatocytic seminoma)，現在被WHO病理學分類系統歸類為精原細胞瘤，具有不同的自然史，甚至與其他生殖細胞腫瘤有不確定的關係。 精原細胞腫瘤通常發生在年紀較長人的身上，轉移的潛能低。 睾丸切除術是唯一需要的治療方法。 與所有其他生殖細胞腫瘤不同，精原細胞腫瘤與GCNIS無關。

非精原細胞瘤組織學

生殖細胞腫瘤可以由單一組織學或多種組織學模式組成。目前通過對突變，表觀遺傳修飾和分化的了解很少，關於如何從GCNIS開始的單個克隆可以發展成未分化的腫瘤（精原細胞瘤）或原始的合子腫瘤（胚胎癌）。胚胎癌的進一步分化導致腫瘤分化的腫瘤（畸胎瘤） ）或胚外分化的腫瘤（卵黃囊和絨毛膜癌）。 在55％的生殖細胞腫瘤中發現是非精原細胞組織學。 含有除精原細胞瘤或合體滋養細胞(syncytiotrophoblasts)之外的任何組織學細胞類型的男性生殖細胞腫瘤，統稱為NSGCT。

胚胎癌Embryonal Carcinoma

胚胎癌是最未分化的生殖細胞腫瘤，被認為是具有多能性的。 細胞的特徵是邊界模糊，細胞質稀少，可以以實心片或腺狀或管狀結構排列。 在免疫組織化學染色中，胚胎癌可以是細胞角蛋白、CD30、PLAP、AFP和hCG的陽性。 可以看到血清AFP和/或hCG的適度升高，並且胚胎癌通常是標記陰性。 血清中的乳酸脫氫酶（LDH）濃度是轉移性胚胎癌的重要預後因素，其標誌物是陰性。

絨毛膜癌Choriocarcinoma

絨毛膜癌由滋養細胞和合體滋養細胞組成。細胞強烈表達hCG。 絨毛膜癌主要或純絨毛膜癌，其臨床表現通常包括非常高的血清hCG水平，廣泛的血行性轉移和腫瘤出血。合胞體滋養細胞 Syncytiotrophoblast和合體滋養細胞巨大細胞(syncytiotrophoblastic giant cells)可能與其他生殖細胞組織相關，因此需要細胞滋養細胞的存在方能診斷。

卵黃囊腫瘤(endodermal sinus tumor)

卵黃囊腫瘤（內胚竇瘤）通常被視為混合NSGCT的組分。純卵黃囊腫瘤佔縱隔生殖細胞腫瘤的很大比例，但在成人睾丸癌中很少見。組織學模式包括乳頭狀，實性，腺體，肝細胞，大細胞和微囊性類型。

在卵黃囊腫瘤中可以看到上皮細胞的血管周圍排列，並且被稱為腎小球或Schiller-Duval體。免疫染色對於AFP是瀰漫性陽性的，並且對於細胞角蛋白，SALL4，glipican-3，PLAP和CD117也可以是陽性的。卵黃囊腫瘤與高血清AFP水平相關。

畸胎瘤

畸胎瘤起源於多功能惡性前體（胚胎癌或卵黃囊腫瘤），並含有來自至少兩個生殖細胞層（外胚層，內胚層或中胚層）的體細胞。畸胎瘤通常被視為成人混合NSGCT的組成部分。一小部分（2％至3％）的青春期後男性生殖細胞腫瘤似乎以畸胎瘤作為唯一的組織學類型，但是這些總是被假定為具有多能NSGCT的小部分組分，並且與混合的NSGCT相同地進行治療。

未成熟畸胎瘤顯示部分體細胞分化，而成熟畸胎瘤則是具有終末分化的組織，例如軟骨，骨骼肌或神經組織，並且經常形成囊性結構。儘管這些細胞可能與正常組織相似，但畸胎瘤是一種低度惡性腫瘤，如果不及時治療，它將會生長直至無法切除。此外，畸胎瘤可引起繼發性體細胞惡性腫瘤，如橫紋肌肉瘤，低分化癌或原始神經外胚層腫瘤（PNET）。這些通常顯示其從頭對應物的生物學並相應地進行治療。

畸胎瘤不會產生升高的血清AFP或hCG。血清AFP和/或hCG升高的患者應假定患有非畸胎瘤之生殖細胞腫瘤成分，除非可以另外解釋升高。

生物學

生殖細胞轉化機制

ITGCN被認為源於胎兒發育過程中原始生殖細胞或生殖母細胞的惡性轉化。 原始生殖細胞從近端外胚層（卵黃囊）通過後腸和腸系膜遷移到生殖脊，並成為生殖細胞。 轉化為ITGCN的精確分子事件尚不清楚。 生殖細胞腫瘤中最一致的遺傳發現是從12p染色體獲得材料。 大多數NSGCT和精原細胞瘤含有i（12p），一個由染色體12的兩個融合短臂組成的同色染色體。剩餘的i（12p）陰性生殖細胞腫瘤也以串聯重複的形式獲得12p序列， 可以轉為於基因組的其他地方。

在ITGCN中發現了12p序列益，表明它是睾丸癌發病機制中的早期事件。然而， i（12p）並不是最初的事件，因為它之前是多倍化。 12p上的過表達基因可能是重要的，並且在12p上存在候選基因，包括賦予生長優勢的幾個（KRAS2，CCND2 [細胞週期蛋白D2]）和其他建立或維持幹細胞表型的基因（NANOG，DPPA3，GDF3）。尚未確定對該步驟至關重要的確切基因。

精原細胞瘤通常是超級三倍體，而NSGCT更常見有三倍體。發現其他染色體區域在生殖細胞腫瘤中具有非隨機性增益或損失，頻率低於12p。單基因突變在生殖細胞腫瘤中不常見。 KIT /kit配體（KITLG）途徑與性腺發育特別相關。該途徑的生物學功能很廣泛，包括造血細胞，黑色素細胞和生殖細胞的發育，KITLG對於原始生殖細胞的存活和運動至關重要，趨化因子SDF-1（CXCL12）及其受體CXCR4也是如此。在原始生殖細胞和生殖細胞上發現的免疫組織化學標記物（PLAP，CD117 [KIT]，OCT3 / 4 [POU5F1]）也在ITGCN上發現，表明在胎兒發育期間從這些細胞轉化。已經報導了印跡基因在生殖細胞腫瘤中的雙等位基因表達，表明它們可能來自原始生殖細胞，其中基因組印記被暫時擦除。

已經有9％的睾丸生殖細胞腫瘤和20％的精原細胞瘤中描述了KIT中的體細胞突變和增加的拷貝數。預計在生殖細胞腫瘤中發現的KIT中的體細胞改變上調途徑活性。 KITLG在確定皮膚色素沉著方面發揮作用，並在歐洲和亞洲人群中經歷了強烈的選擇。歐洲和非洲人群之間KITLG風險等位基因頻率的差異可能解釋了高加索人和非裔美國人之間生殖細胞腫瘤發病率的差異。

有證據表明基因表達的表觀遺傳調控在生殖細胞腫瘤的發病機制中起作用。 DNA甲基化模式在組織學類型中是不同的。全身低甲基化在精原細胞瘤中比在NSGCT中更常見。

在對16個生殖細胞腫瘤的研究中，NSGCT中CpG島的甲基化與在其他腫瘤類型中觀察到的相似，而在精原細胞瘤中幾乎不會存在。異常啟動子甲基化通常與甲基化基因的不存在或下調表達相關。這可以導致例如腫瘤抑制基因的沉默。甲基化也與生殖細胞腫瘤分化相關。分化程度較高的腫瘤（卵黃囊腫瘤，絨毛膜癌和畸胎瘤）始終高度甲基化，而精原細胞瘤和GCNIS低甲基化。一些觀察到的甲基化模式可能反映了正常發育而不是生殖細胞腫瘤的發病機制。

生殖細胞腫瘤中胚胎樣分化的多能性胚胎癌具有六個基因特徵（DNMT3B，DPPA4，GAL，GPC4，POU5F1，TERF1），其在五個獨立研究中的三個中被檢測到。這六個基因參與了建立和維持多能性。

SOX2編碼維持胚胎幹細胞自我更新所必需的轉錄因子，並在胚胎癌中上調。 另外兩個編碼與幹細胞多能性相關的轉錄因子的基因NANOG和POU5F1在精原細胞瘤和胚胎癌中均有被上調。 譜系分化發生在NSGCT中，模仿正常受精卵的發育。 因此，胚胎癌可以被認為是胚胎幹細胞的轉化對應物，顯示出自我更新，多能性和譜系分化。

家族性生殖細胞腫瘤的易感性

大約1.4％的新診斷的生殖細胞腫瘤患者報告有生殖細胞腫瘤的家族史。睾丸癌患者的一級男性親屬罹患睾丸癌的風險增加6至10倍。這些觀察結果表明遺傳性生殖細胞腫瘤亞群可能存在。遺傳效應是溫和的，一個家庭中最常見的受影響親屬數量是兩個。家族性病例的診斷年齡比散發病例年輕2至3歲，雙側腫瘤發病率較高。

染色體Y上的gr / gr缺失，在不孕症患者中常見，並且與睾丸癌風險增加2至3倍相關，被研究作為遺傳風險的候選區域。然而，gr / gr變體的頻率很低，因此它只能解釋遺傳風險的一小部分。

已經用睾丸癌的全基因組關聯研究（GWAS）鑑定了總共44個感興趣的基因座，包括參與KIT-KITLG信號傳導的信號核苷酸多態性，DNA修復的調節，細胞凋亡，性別測定，男性生殖細胞發育和中心體循環。重複涉及的候選基因包括KITLG，BAK1，SPYR4和DMRT1。最強的相關單核苷酸多態性（SNP）位於KITLG基因內的12q22處，其中每個主要等位基因的疾病風險增加超過2.5倍。最近完成的五個完整GWAS的薈萃分析發現了39個SNP，包括12個新的潛在性的易感位點，這些位點符合預定的顯著性水平，13個先前描述的位點不再具有顯著性。這些研究結果有助於確定高達37％的遺傳性睾丸癌病例的突變情況，其中63％仍然無法解釋。最強的關聯繼續暗示上述基因，並且已經發現了八個新的候選基因座，包括一個涉及位於Xq28的X染色體的基因座。

順鉑對成人生殖細胞的敏感性和獲得性耐藥

腫瘤對化學療法的敏感敏感性，將生殖細胞腫瘤與大多數其他癌症區分出來。除了畸胎瘤外，所有生殖細胞腫瘤中p53蛋白水平均升高。

為了保持基因組完整性，胚胎幹細胞對DNA損傷具有高度敏感性，這表明在生殖細胞腫瘤中觀察到的高水平野生型p53可能是其生殖細胞性質所固有的。

然而，TP53基因突變在生殖細胞腫瘤中並不常見，使用全外顯子組測序; TP53或MDM2突變在24％的順鉑抗藥性的腫瘤中發現，相比之下，來自單個中心的180名患者中2％的順鉑敏感性腫瘤，表明TP53或MDM2突變其在治療失敗的作用。

已經有一小部分NSGCT中檢測到包括V600E突變的BRAF突變。 BRAF突變在縱膈腔的原發性腫瘤，晚期復發和順鉑抗藥性NSGCT中最常見，表明其在化學抗藥性中起作用。需要進一步研究以確定BRAF突變的預後意義以及V600E突變是否可以是作為治療標靶向。在侵襲性生殖細胞腫瘤中發現了高比例的促凋亡Bax與抗凋亡Bcl-2，並且可以解釋對DNA損傷藥物的快速凋亡反應;然而，Bax-Bcl-2比率與治療結果無關。

透過血小板衍生生長因子（PDGF）-α和PDGF-β途徑，而PI3K / AKT途徑上調也會涉及順鉑抗藥性的發生，藉由PDGF信號傳導下調來恢復藥物的敏感度。

利用熱點分析，對從順鉑抗藥和順鉑敏感性的生殖細胞腫瘤患者中，提取的DNA進行基因突變，KRAS，HRAS，PI3K和AKT的突變僅在抗藥患者中發現，約佔評估病例的25％。最後，順鉑抗藥性的出現可能與NSGCT中負責譜系分化的基因和途徑的表達密切相關，換句話說，是生殖細胞生物學固有的，而不是特定突變的結果。

免疫組織化學標記

SALL4在幾乎所有生殖細胞腫瘤中均會表達，據報告在GCNIS，經典精原細胞瘤，精母細胞瘤、胚胎癌、卵黃囊腫瘤、絨毛膜癌和畸胎瘤中呈陽性。

OCT3 / 4在GCNIS，經典精原細胞瘤，胚胎癌和卵黃囊腫瘤中可變地表達。

精原細胞瘤，絨毛膜癌和畸胎瘤通常對OCT3 / 4呈陰性。

CD117（KIT）有助於突出GCNIS和經典精原細胞瘤。

CD30，SOX2和角蛋白有助於胚胎癌的診斷，而SALL4和磷脂酰肌醇蛋白聚醣-3在卵黃囊腫瘤中通常是陽性的。

在原發性未知的腫瘤或呈現腹膜後或縱膈腫塊的腫瘤中，SALL4，OCT3 / 4，CD117，SOX2，CD30和低分子量角蛋白均可用於區分生殖細胞腫瘤和非生殖細胞腫瘤。

癌症分期

最廣泛使用於睾丸癌分期的系統是由美國癌症聯合委員會（AJCC）和國際癌症控制聯盟（UICC）認可的腫瘤 - 淋巴結 - 轉移（TNM）分類（表72.2和72.3）。

生殖細胞腫瘤的一個重要區別是包含“S”分類（S0至S3），表示血清腫瘤標誌物升高。

TNM / S分類有三個階段分組，一般來說，1期疾病局限於睾丸，2期僅限於腹膜後淋巴結，血清腫瘤標誌物在預後良好的範圍內（S0至S1）， 3期包括延伸至腹膜後的轉移或位於淋巴結外的轉移。 3期NSGCT還包括具有中度或預後不良範圍（S2至S3）的血清腫瘤標誌物的任何患者。

轉移模式

睾丸癌可以進行淋巴和血液性轉移。睾丸產生的淋巴管，其經常伴隨著精索中的性腺血管。一些跟隨性腺血管到它們的起源，而另一些則分叉並排入腹膜後腔。來自右睾丸的轉移後著陸區位於剛好低於腎血管的交叉腔內淋巴結中。來自左睾丸的著陸區位於左腎血管下方的主動脈旁淋巴結中。大體積癌症疾病，所以其傾向於沿著髂血管以逆行方式進展到主動脈分叉處和下方。

精原細胞瘤

精原細胞瘤可以通過淋巴系統性廣泛擴散，包括腹膜後，後縱隔，縱隔，鎖骨上和頸淋巴結，通常沒有血行性轉移。肺部轉移（第IIIA期）很常見，非肺部器官轉移（第IIIB期）較少見。血清中腫瘤標誌物不影響精原細胞瘤的分期（IS期除外）或預後。精原細胞瘤中的肺部外器官（例如骨）的血行性轉移，具有中等程度的預後。在精原細胞瘤中並無IIIC期或預後不良族群。

非精原細胞生殖細胞腫瘤

與精原細胞瘤類似，淋巴擴散是最常見的，通常是NSGCT中最早的擴散類型。癌症分期取決於疾病的解剖學程度和血清腫瘤標誌物。 基於腫瘤標誌物處於中間預後範圍（S2），IIIB期與II期或IIIA不同。第 IIIC期NSGCT預後較差，並且比精原細胞瘤更為常見，它涉及多個器官，如肝臟和腦。

在某些情況下，胚胎癌表現出肺部或非肺部內臟的血性行轉移，而臨床沒有腹膜後淋巴結被累及。對於具有高比例胚胎癌的腫瘤的完整分期檢查，胸部電腦斷層掃描是必要的。

血

清腫瘤標誌物

血清腫瘤標誌物是生殖細胞腫瘤分期系統的重要組成部分。三種標誌物，即AFP，hCG和總LDH，被認為是建立正確的預後分類（良好，中等或不良預後）。應該在睾丸切除術後和化療開始前評估血清腫瘤標誌物。在睾丸切除術之前升高，然後標記物適當地標準化，並沒有預後意義。在沒有任何轉移性疾病的其他臨床證據的情況下，患者標記未正常化的被認為是階段IS。

在沒有殘留疾病的情況下，術後血清腫瘤hCG標誌物的預期半衰期為2至3天，AFP為5至7天。

升高的AFP在精原細胞瘤中是具有特殊意義，因為它僅由NSGCT生產。組織學上看起來是具有升高的血清AFP的純精原細胞瘤的生殖細胞腫瘤，被賦予NSGCT的臨床診斷並且被如此治療。

hCG可以在精原細胞瘤或NSGCT中升高，但僅對NSCGT具有預後意義。化療前的總LDH濃度作為NSGCT的預後因素，有助於確定分期。在具有大範圍轉移的精原細胞瘤中，LDH可顯著升高，但無預後意義。

腫瘤標誌物的虛假升高有幾種可能的原因。

AFP不是癌症特異性的;它可能在肝臟疾病的存在下升高或是非特異性慢性升高。

AFP隨時間的穩定性表明良性病因。

hCG在男性中是癌症特異性的，但它不是生殖細胞腫瘤特異性的。它可能與其他腫瘤和暴露於大麻產品有關。應詢問患者大麻的使用情況。由於黃體生成素分泌增加及其與hCG的序列相似性，血清睾酮水平低的患者也可能出現陽性hCG檢測，此可能是實驗室人工影響所致。

臨床分期

最常用的檢測轉移性疾病的方法是血清腫瘤標誌物和CT掃描、正子攝影掃描可以通過區分高代謝淋巴結轉移與反應性淋巴結，來幫助精原細胞瘤患者的分期評估。 PET在NSGCT中無用，其中顯影劑使用的CT掃描是檢測腹膜後腺病的首選技術。

病理分期

T分類由睾丸切除術標本的病理學確定。淋巴血管侵犯（LVI）或通過陰道內膜受累、白膜侵入的存在是pT2;精索的侵襲是pT3;有陰囊的參與構成了pT4。在臨床第一期NSGCT的一些患者，進行預防性腹膜後淋巴結清掃術（RPLND）用於手術分期。在這種情況下，如果沒有發現轉移性生殖細胞腫瘤，則該階段是病理分期第一期，並且當發現疾病時，其被指定為病理階段第2期。

影響結果的因素

在臨床第一期NSGCT中，單獨監測LVI（pT2）的存在，與復發風險約有50％相關。一系列追蹤下，高百分比的胚胎癌也是與高風險相關，但胚胎癌通常與LVI一起被發現並且尚未被證實為獨立的危險因素。

臨床第一期精原細胞瘤中，腫瘤大小≥4cm與單獨監測復發風險約30％相關。儘管經常提到，但是rete testis的參與還沒有被證實是一個風險因素。

基於血清腫瘤標誌物和疾病程度，轉移性生殖細胞腫瘤患者的分類為良好、中等或不良預後，於1997年由國際生殖細胞癌協作組（IGCCCG）提出。

在該系統中，非肺部、淋巴結外轉移的存在或不存在被證實為疾病無進展存活的獨立預後因素。對於NSGCT，標記物升高程度和原發性縱膈（對比睾丸或腹膜後原發）也被證實為預後因素。腫瘤標誌物（hCG，AFP和LDH）的閾值已作為“S”分類併入AJCC / UICC分期系統。這些預後分組用於做出治療決定，並在以下部分中討論。

用高劑量化學療法（HDCT）和自體幹細胞拯救（ASCT）治療復發或難治性疾病的情況下，已經提出了兩種預後分類。

第一個是在1996年推出的，被稱為Beyer分數。 Beyer評分風險將患者分為低，中，高，風險亞群是β-hCG升高> 1,000 U / L，原發性縱膈NSGCT，鉑類藥物難治性或絕對難治性疾病，以及接受HDCT前疾病惡化者。

來自國際預後因素研究（IPFS）組的更現代的評分系統發現原發部位（縱膈NSGCT再次預後最差），治療前反應，初始順鉑化療的無進展間隔時間，AFP水平，β-hCG水平，組織學鑑別來自NGSCT的精原細胞瘤，以及包括肺，骨和腦轉移在內的疾病部位，將患者分為極低，低，中，高和極高風險組。

IPFS評分系統正在進行的TIGER（生殖細胞腫瘤患者的初始搶救化療試驗）研究中進行前瞻性分析，這將在後面的部分中討論。

發病的臨床治療

幾乎所有患有臨床第一期生殖細胞腫瘤的患者都存活下來了（癌症特異性存活，98％至99％）。一般而言，接受觀察治療的患者與接受輔助干預的患者，都具有相同的預期壽命。因此，治療決策必須基於醫療成本，治療負擔和患者偏好的考慮。

精原細胞瘤

臨床第一期之精原細胞瘤，根據腫瘤大小分為高風險和平均風險，但所有第一期精原細胞瘤患者都存在類似的選擇，無論風險如何，佔診斷為純精原細胞瘤的患者約佔70％至80％。

監控

監測第一期精原細胞瘤的平均復發風險為15％至20％。暫時性復發在10年期間都會分佈。高風險腫瘤的復發概率為30％，而小腫瘤的風險可能低至12％。復發的典型風險因素包括腫瘤大小超過4厘米和睾丸受累。最近的一系列研究發現，使用腫瘤大小作為連續變數，與分類變量相比，改善了評估復發風險的表現。

追蹤觀察重點很大部分取決於電腦掃描，因為風險最高的區域在腹膜後，並且大多數精原細胞瘤不分泌腫瘤標誌物。

輔助性化療

卡鉑是一種簡單且明顯安全的輔助性化療形式，其功效與預防性放療非常相似。在卡鉑作為單次輸注（曲線下面積為7）與對主動脈旁淋巴結進行放射治療的隨機試驗中，疾病控制時間方面是無顯著差異（分別為94.7％和96％）。精原細胞瘤死亡率僅為1例（N = 1,447），中位追蹤時間為6.5年。在一項多中心回顧性研究中，對於隨後復發的輔助性卡鉑治療的精原細胞瘤第一期患者（N = 185），其中85％在腹膜後復發，98％屬於IGCCCG良好預後風險組。大多數患者通過標準一線化療治愈，約有15％的患者再次復發，3例患者死於疾病。輔助性治療卡鉑後復發的位置經常是腹膜後，這意味著後續電腦掃描掃描追蹤是需要的。

目前還沒有關於次發性惡性腫瘤（SMNs）的證據，並且在追蹤接受化療與放療治療的患者中報告的對側生殖細胞腫瘤較少。

兩個療程的卡鉑化療也被證明在輔助治療中有效，並且在2014年的指南中，國家綜合癌症網絡（NCCN）認可了一到兩個療程作為臨床第一期精原細胞瘤的標準治療，無論估計如何復發風險。追蹤觀察也是標準的，是首選方案。

預防性放射治療

將主動脈旁淋巴結放射性治療至20Gy的劑量，會與良好的局部控制率有相關，效果接近100％。一項針對20或 30Gy的隨機試驗顯示復發率無差異。治療區同側髂淋巴結的排出導致毒性較小（不孕，胃腸道反應）和療效損失最小。臨床第一期精原細胞瘤預防性放療後的復發率約為4％，大多數患者通過額外治療（聯合化療）存活。

復發傾向於發生在放射治療範圍（盆腔淋巴結）以下或其上方（肺部）。對於患有馬蹄腎或發炎症性腸病的患者，放射治療是禁忌的。放射治療一度普及施行，因為它減少了追蹤所需的電腦斷層掃描的次數，並且治療費用淨減少。

然而，放射治療有不同類型的成本，就是次發性惡性腫瘤的風險。治療後20年或更長時間的睾丸癌倖存者研究顯示，中線部位癌症例如胃腸道和泌尿生殖系統惡性腫瘤機率有增加，這導致了對預防性放療的重新評估，特別是當80％的精原細胞瘤患者得到不必要的治療，存在次發性惡性腫瘤的風險，並且沒有生存助益時，是否有必要進行重新評估。儘管仍在繼續提供，但預防性放射治療對精原細胞瘤的使用情況正在下降。

非精原細胞生殖細胞腫瘤

臨床分第一期NSGCT大致分為高風險和平均風險。儘管在表現方面存在許多差異，包括腫瘤大小，組織學和腫瘤標誌物模式，但只有LVI(淋巴血管侵犯)被證實是一種危險因素。 LVI的NSGCT隨著觀察發現其復發率約為50％。在睾丸切除術的2至3年內可見大多數患者復發。平均風險為30％，大多數LVI陰性（良好風險）第一期NSGCT患者的復發風險可能低於30％。然而，以胚胎癌組織學為主的LVI陰性第一期NSGCT的複發風險可能更高（30％至50％）。

監控

在監控的患者中，大約三分之二的復發是在腹膜後淋巴結中，並且三分之一的復發在肺部或僅通過標記物升高者。非肺部之其他內臟復發很少見。大多數復發發生在睾丸切除術的2至3年內，患者需要繼續追蹤至少5年。在復發患者中使用以順鉑為基礎的化療，治療全身性疾病的能力，使追蹤觀察成為一種有吸引力的選擇。它避免了大約三分之二患者的不必要的治療。

在文獻和NCCN指南中已經提出了選擇追蹤觀察患者的標準。基於患者是否“可靠”（即，可能符合追蹤）的選擇曾經是流行的觀點，但這已經在很大程度上，被更客觀的風險適應方法所取代。追蹤觀察是第一A期NSGCT患者的標準治療。替代方案是保留神經的RPLND，這對於大多數這些患者來說，是不必要的手術。沒有適合RPLND的第一A期亞組，但選擇觀察的患者應同意遵守追蹤，並在復發時接受化療。第一A期胚胎癌佔主要的腫瘤患者，可能最不可能從RPLND中獲益，因為經常會血行性擴散傾向和肺部復發。

大多數LVI陰性的臨床第一期NSGCT患者只要追蹤觀察。對於pT2至pT4腫瘤（包括LVI陽性腫瘤）患者的處置較少達成共識。少數患有pT2腫瘤的患者可以選擇觀察，但他們必須明白復發的風險是50％，並且他們應該同意（如在第一A期）以遵守追蹤觀察 。 LVI陽性或晚期T分類NSGCT的優選治療是輔助化學療法。

輔助性化療

NSGCT的主要化療包括bleomycin, etoposide, 和cisplatin (BEP)。在臨床第一期NSGCT患者中，有幾項已發表的研究使用一個或兩個療程的輔助BEP或類似方案。醫學研究委員會進行的第2期臨床試驗發現，在兩個療程的bleomycin, vincristine,和cisplatin，無復發生存率為98％，儘管化療引起的神經毒性（CIN）仍然存在問題。兩個療程的BEP同樣有效預防復發，CIN較少;然而，etoposide導致短暫的骨髓抑制，並且與治療誘導的白血病實際風險較低相關。兩個療程的BEP的毒性，使得它對於床第一A期NSGCT是不可接受的，但對第一B期疾病是合理的，其中觀察的複發率為50％。輔助化療的一個限制是患有畸胎瘤症候群的持續風險。只有RPLND可以從腹膜後移除畸胎瘤灶，它們可能在化療後持續存在並生長。

降低輔助化療毒性的一種策略是，縮短治療至一個療程的BEP。

兩項歐洲研究提供了前瞻性收集的數據;在一項研究中，患者被隨機分配到單個療程的BEP或RPLND（未觀察到），在第二個研究中，LVI陰性腫瘤患者接受監測或一個療程的BEP，而LVI陽性腫瘤患者接受一個或兩個療程的輔助BEP 。這兩項研究均顯示，在一個療程的BEP後，復發率低於5％，並且畸胎瘤的發生率是可接受的低。 2017 NCCN指南認可IB階段NSGCT的一個或兩個療程的輔助BEP療程。

後腹膜腔淋巴結清除術(RPLND)

對於臨床第一期的NSGCT進行RPLND主要用於幫助患者準確分期（作為病理第一或二期），並去除所有存活的癌症疾病。 RPLND可用於治療畸胎瘤，據報導21％至30％的病例有存活的癌症疾病。 RPLND的死亡率低於1％，輕微程度的併發症包括腸阻塞延長，傷口感染和淋巴囊腫。主要併發症（出血，輸尿管損傷，乳糜腹水，肺栓塞、傷口裂開，腸阻塞）很少見。一個值得注意的長期病害是交感神經損傷，導致射精功能失常。

為獲得最佳結果，RPLND應轉診給有經驗的外科醫生的醫療中心進行。雙側infrahilar RPLND包括有前腔，後腔，旁腔，腔內，後主動脈，主動脈前，主動脈旁和髂總的淋巴結。

有兩種類型的神經保留RPLND：修改式的模板式的RPLND和神經清除的雙側性RPLND。模板解剖式有助於外科醫生避開區域使其轉移風險減少。神經清除術識別並保留交感神經鏈、節後交感神經纖維和順行神經叢，這是順行性射精所必需要的。據報導，這種手術造成之逆行射精的發生率低於5％。另一項創新是機器手臂輔助式RPLND，機器手臂輔助儀器通過一系列套管針入口部位插入並由外科醫生遠程控制。患者的疼痛程度較輕，住院時間較短，恢復快，手術疤痕較小。

RPLND後的復發率有其變異的。對於低風險患者搭配有經驗豐富的外科醫生，復發率可能低至4％。大多數一系列研究包括於病理第二期疾病接受輔助性化療的患者，通常是兩個療程的BEP。因此，RPLND的成功是以某些患者的付出雙重治療的代價。 LVI陽性和其他高風險患者，據報導預防性RPLND失敗率較高（10％至14％）。

RPLND的最大優點是畸胎瘤的早期控制。一項RPLND與一個BEP療程的隨機臨床試驗，發現RPLND組的復發率為8.3％，BEP組的復發率為1.1％。中位追蹤時間為4.7年，只有一名患者在BEP後出現畸胎瘤。該研究的局限性乃是單側摘除（非標準），且外科醫生的經驗水平各不相同，因為這是一項基於社區型的研究，如與高容量、單中心系列相比，其會導致區域內的更高復發率。

在觀察或輔助化療的患者中觀察到的畸胎瘤發生率低（1％至2％），比起畸胎瘤根據手術分期結果所預期的要來低，並且表明並非所有畸胎瘤都具有相同的生長或惡性轉化的潛力。比較兩組之間的生活品質超過3年，並且在治療後6個月，兩組生活品質同樣恢復到基線。

臨床第二期疾病的處置（低腫瘤範圍）

第二期生殖細胞腫瘤的解剖學定義是局限於腹膜後淋巴結的轉移。對於NSGCT，進一步要求腫瘤標誌物處於良好預後範圍（S0至S1）。對於精原細胞瘤和NSGCT，這些患者中的大多數通過標準治療可以達到治愈。

精原細胞瘤

精原細胞瘤本身對化學療法和放射療法都非常敏感。對腹膜後放射治療，加強照射腫瘤所涉及的淋巴節，此乃是疾病的標準，橫向測量為3cm或更小。這些區域包括著陸區和近端同側髂淋巴結（狗腿區）。放射治療在80％至90％的患者中是有效的，復發主要是由於放射照野外的隱匿性疾病。然而，由於毒性問題，不推薦對縱膈或鎖骨上淋巴結進行預防性放療。對於放療後復發的患者，聯合化療會有很好的成功率。

對於體積大（橫向尺寸> 3 cm）的腹膜後疾病患者，順鉑為主的化療為主要治療是標準治療，然後進行放療以鞏固至大於3 cm的殘餘腫塊。如在輔助治療中，馬蹄腎或是發炎症性腸病患者不應該接受放療;化療是這類患者的主要治療方法。

非精原細胞生殖細胞腫瘤（低腫瘤負荷）

第1S期

在根治性睾丸切除術後，血清腫瘤標記未正常化的是微小轉移的證據。治療通常伴有3個療程的BEP或4個療程的etoposide和順鉑（EP）的輔助化療。對這些患者進行主動監測的舉措變得越來越普遍。最近一項使用國家癌症數據庫的回顧性研究發現，第1S期無論是接受輔助性化療，還是接受過主動監測，NSGCT和精原細胞瘤患者的生存率（≥95％）都很好。鑑於這一階段的罕見性，在橫斷面成像的現代時代，這些數據加強了對這些患者執行監測的考量。

腹膜後淋巴結清除術後的病理分期第二期I

在低容積之轉移性NSGCT的情況下，預防性RPLND可以在沒有額外治療的情況下去治愈患者。淋巴結少於6個，無焦點病灶超過2 cm，且無淋巴結外延伸（pN1）的患者，估計復發風險為10％至20％，可以通過監測進行治療。 BEP或EP輔助化療（兩個療程​​）是特定患者的選擇，基於他們觀察追蹤的可行性、心理因素和腫瘤組織學。雖然沒有強有力的證據支持，基於組織學來決策輔助治療，但主要為畸胎瘤或卵黃囊腫瘤的轉移，可能會比主要是胚胎癌或絨毛膜癌，其RPLND後之復發風險更為低。然而，復發時進行三到四個療程化療和監測，可能會產生與輔助性治療相似的總生存期。對於pN2至pN3疾病患者，應推薦輔助性化療。 NCCN指南目前建議對患有pN2疾病的患者進行兩個療程的化療，並且對患有N3疾病的患者進行全面治療。

臨床第2A期

初步化療給予三個療程的BEP是腹膜後淋巴結腫大和血清腫瘤標誌物升高的標準治療方法（S1）。而淋巴結腫大和血清腫瘤標誌物正常（N1，S0）的患者可能適合保留神經的雙側RPLND或化療。 如果原發性腫瘤，包含畸胎瘤並且不是胚胎癌佔主要，而腫瘤標誌物沒有升高，並且沒有背痛，則可以考慮原發性RPLND。 升高的腫瘤標誌物，背痛或大於2cm的淋巴結大小表明多病灶或不可切除的疾病，而化療是優選的。

胚胎癌可能是生物標誌性陰性，也需要化療。 如果懷疑轉移性胚胎癌的臨床原因（腹膜後淋巴結腫大），那麼無論標誌物是否升高，化療都是首選治療方法。

第二期高腫瘤負荷和第三期疾病的處置

患有轉移性生殖細胞腫瘤和高腫瘤負荷的患者是可以治癒的，但是他們在出現時可能是重症患者。 隨著醫療提供者早期識別診斷（通常基於臨床原因）和迅速施用化療，生存機會得以改善。 只要有可能，患有第3C期NSGCT的患者應由專業醫療中心的經驗豐富的團隊進行治療。

預後良好

IGCCCG風險分類通過標準治療確定預後良好的次族群，總體生存率為90％至95％。這些患者包括轉移性精原細胞瘤的大多數，包括縱膈精原細胞瘤，僅排除非肺部內臟轉移的精原細胞瘤，以及NSGCT第2和3A期（轉移局限於淋巴結和肺部以及低於中度風險[S2]或高風險[S3]水平的腫瘤標誌物）。對於預後良好的NSGCT，三個療程的BEP會導致大多數患者的腫瘤標誌物正常化。對於一些患有殘餘腫塊的NSGCT患者，化療後手術則是必要的，因為這可能包含畸胎瘤或其他可行的疾病。對於良好預後的患者，BEP三個療程的替代方案是四個療程EP。對於選定的患者，可以通過避免belomycin的肺毒性風險來平衡來自第四療程EP的CIN和其他併發症的額外風險。在實務中，患有精原細胞瘤的患者由於年齡較大而對belomycin的耐受性較低，並且給予四個療程的EP是大多數這些患者的合理標準治療。

預後屬於中度和差

中度預後次族群（第3B期）佔轉移性生殖細胞腫瘤患者的25％，並且標準治療的總體生存率約為75％。預後不良組（第3C期）僅為NSGCT，佔轉移性生殖細胞腫瘤的15％，5年無進展生存率為45％。該組包括任何患有縱膈原發性NSGCT，非肺部內臟轉移或S3範圍內的腫瘤標誌物的患者。

四個療程的BEP是第3B期和3C期生殖細胞腫瘤的主要標準治療方法。具有中度預後的精原細胞瘤患者，且不太能耐受belomycin，並且etoposide和順鉑（VIP）添加cyclophosphamide是這些患者的合理標準制療。在NSGCT中，如果由於呼吸窘迫，年齡50歲或以上，吸煙或其他慢性呼吸道疾病或預期的胸外科手術導致belomycin的肺毒性風險增加，也可以使用VIP代替BEP。

對於腫瘤標誌物下降的個體化策略

在最初的兩到三個化療週期中，血清腫瘤標誌物（AFP，hCG）幾乎總是下降。任何一種標記物的標準化失敗都是化療抗藥性的公認特徵。腫瘤標誌物下降的速度也被研究作為預後不良的結果。對於接受第3C期NSGCT治療的患者，可以確定約25％的患者屬於比較好的亞組，大約75％的患者，其標準治療結果較差。這一觀察導致了GETUG的第3期臨床試驗，其中第3C期NSGCT患者在第一療程接受BEP治療;基於第一療程中腫瘤標誌物的下降，那些有利的下降仍然是BEP（總共4個療程），其餘的隨機（1：1）到BEP或強化方案。如果提供強化治療方案，不良標記物下降的患者3年無進展生存期（59％對48％）。

中樞神經系統轉移

腦轉移患者是可以治癒的。大腦的影像檢查優選是磁振成像，適用於第2

或3期疾病的基線，並且考慮到對絨毛膜癌症候群的關注，對於β-hCG顯著升高的患者應該被認為是強制性的。

大多數無症狀腦轉移患者的初始治療是全身化療。腫瘤反應迅速產生，但存在顱內出血的風險。 通過改變化療的第一療程（例如，給予3天的EP）可以使出血風險最小化。 有活動性出血的腫瘤可能需要開顱手術。 放射療法可用於大腦中殘留病變的化療後鞏固。 在這些患者中，伽瑪刀優於全腦放療，具有潛在的長期存活和認知障礙的風險。

大腦是一個潛在的庇護所。 這可以表現為化療完成後不久大腦中的單發復發，手術切除可能是有效的。

絨毛膜癌症候群

轉移性絨毛膜癌的特徵在於快速血行性的擴散。 它通常作為混合睾丸NSGCT組成部分開始的一個，但隨後可以增殖並佔據臨床表現。

絨毛膜癌症候群可通過非常高的血清hCG水平識別，範圍為10⁵至10⁶ mIU / mL，偶爾超過1,000,000 mIU / mL; 睾丸腫塊（或縱膈腫塊）; 瀰漫性肺轉移; 非肺內臟（腦，肝）侵犯;與腫瘤出血（咯血，腹腔積液，顱內出血）; 和甲狀腺機能亢進。 甲狀腺功能亢進發生在非常高水平的hCG，因為hCG與甲狀腺刺激激素具有結構相似性。

患有絨毛膜癌症候群的患者由出血、或復發或難治性疾病等，其併發症引起的死亡率很高。然而，在診斷時，隨著化療的施用，臨床狀況迅速穩定。

由於大量肺轉移和肺出血的風險，大多數情況下不建議在第一個療程中使用bleomycin。為避免使患者不穩定，EP化療僅在第一個療程中縮短至3天。對於後續課程，EP不足以用於第3C期NSGCT，並且應給予BEP或含cyclophosphamide的方案。在第一個療程期間給予β-阻滯劑可減輕甲狀腺功能亢進（高血壓，心動過速）的症狀。

睾丸腫塊或前縱膈腫塊，血清hCG大於50,000 mIU / mL的男性患者，以及絨毛膜癌症候群的臨床表現在開始治療前不需要進行睾丸切除術或活體組織切片檢查。應該認識到絨毛膜癌的臨床診斷並將其視為醫療急症。立即化療提供了最佳的生存機會。當患者已經穩定或在RPLND時，應在周期之間進行所涉及的睾丸的手術切除。

縱隔非精原細胞生殖細胞腫瘤

外胚胎生殖細胞腫瘤是胚胎髮生過程中生殖細胞沿泌尿生殖脊移動停止的結果。這種異常的生髮組織通常位於成人生活中沿著頭尾軸，並且女性和男性都可能發生惡變。最常見的表現是在一個成年男子的縱隔。 Klinefelter綜合徵患者的縱隔生殖細胞腫瘤風險增加。

縱膈NSGCT可以治愈但比大多數睾丸生殖細胞腫瘤的發生率低。

現代治療系列中描述的3年無進展生存率為48％至54％。第一線化療與其他IIIC生殖細胞腫瘤相同，包括BEP用於肺功能良好患者的4個療程，以及用於不能耐受博來黴素的患者的4個療程的VIP。

一些作者提倡VIP是首選方案，因為大多數患者將接受化療後胸外科手術。然而，在一項前瞻性多中心研究中，66例縱膈的NSGCT患者接受含bleomycin的治療，並且未見過度肺部並發症。在化療後切除術中，腫瘤的生存細胞惡性腫瘤，畸胎瘤和轉化為體細胞惡性腫瘤的發生率很高，因此外科鞏固性手術是必不可少的。

剩餘腫塊的處置

具有高腫瘤負荷的患者在化學療法和腫瘤標誌物正常化後，經常具有一個或多個殘留疾病部位。剩餘腫塊的處置對於生殖細胞腫瘤的治療至關重要。根據精原細胞瘤或NSGCT的位置和病變的大小，存在不同的治療考慮因素。

剩餘淋巴結的尺寸小於1厘米

對於精原細胞瘤或NSGCT，影像呈現治療完全反應者，則不需要鞏固治療。在淋巴結轉移部位沒有殘餘淋巴結的大小標準是小於1cm的橫向尺寸（在CT成像上）。根據畸胎瘤的可能性，對於一些大於0.5cm且小於1.0cm的剩餘淋巴結的外科鞏固治療，NSGCT患者有潛在的益處。根據一些估計，多達20％的淋巴節小於0.5厘米和29％的淋巴節小於1.0厘米有畸胎瘤。然而，如前所述，在沒有RPLND的情況下觀察到的患者中發生畸胎瘤症後群的發生率較低（1％至2％），並且這些可以在電腦斷層成像的追蹤中檢測到。大多數都被成功處理，RPLND的剩餘淋巴結小於1厘米是例外，而不是常規。

殘留腫塊大於1厘米

化療後淋巴結部位的持續腫塊是殘留生殖細胞惡性腫瘤，可能是精原細胞瘤和NSGCT以及NSGCT中的畸胎瘤。這同樣適用於淋巴結外器官中的殘餘腫塊。

對於NSGCT，腹膜後殘留質量大於1 cm的標準處置是雙側RPLND。修正模板RPLND不適合這種情況，因為它可能在7％至32％的病例中留下疾病。機器手臂輔助RPLND是一些患者的選擇，與開放的RPLND相比，導致手術的短期發病率降低，主要的長期發病是逆行射精。

在標準的三到四個療程的BEP後，僅有15％的標本發現了存活的生殖細胞惡性腫瘤。 40％含有畸胎瘤，45％僅含有壞死和纖維化。沒有可靠的方法來確定術前是否存在畸胎瘤。在原發性腫瘤中沒有畸胎瘤的患者中，有25％至45％的患者仍可能有殘留腫塊的畸胎瘤。由於抽樣誤差，切片檢查對於排除畸胎瘤的存在是無用的。完全切除是標準治療。對於殘留腫塊中存活細胞惡性腫瘤（畸胎瘤除外）的少數患者，標準治療是術後再施用兩次化療。殘留的畸胎瘤不需要進一步治療。

精原細胞瘤

與NSGCT不同，精原細胞瘤不會產生畸胎瘤。 由於在治療的淋巴結中發生纖維化反應，殘餘腫塊是常見的。

手術在技術上很困難，在大多數情況下是不必要的。 具有非常高容積的精原細胞瘤或殘餘質量大於3cm的患者，可以從殘餘的精原細胞瘤中復發。 這些患者的最佳鞏固是一個懸而未決的問題。 殘留腫塊小於3 cm的患者可以繼續觀察。 對於腫塊大於3厘米的人，放射治療是降低復發風險的一種方法。 尚未證實化療後放射治療的整體生存獲益。 這可能部分是由於精原細胞瘤的整體高存活率和化療後復發風險相對較小的患者比例。 2017年NCCN指南推薦對於殘留腫塊量大於3 cm且PET陽性，如果技術上可行，RPLND手術。

復發疾病的處置

BEP化療後首次復發的患者，大約50％的病例可以成功搶救。在一項回顧性研究中，HDCT和ASCT的無復發生存率為60％（149例復發或難治性NSGCT患者中有90例）。這是否是對傳統化療的結果的改善，或患者選擇的反映是未知的。一項隨機試驗（TIGER研究）首次復發的患者接受紫杉醇，異環磷酰胺和順鉑（TIP）治療4個療程，與使用TI-CE方案的HDCT-ASCT（紫杉醇加異環磷酰胺，其次是高劑量卡鉑加etoposide和幹細胞支持）目前正在開放並招募患者，希望解決這個問題。

常

規劑量化療

在不使用HDCT-ASCT的情況下，標準劑量方案在第二線治療有35％至70％的完全反應率。 BEP後首次復發的最有效方案是使用cyclophosphamide和順鉑。實例是長春鹼、cyclophosphamide和順鉑和TIP，通常用於手術鞏固合併四個療程。

高劑量化療和幹細胞移植

在2004年至2014年在印第安納大學接受治療的患者中，364名患者接受了兩個療程的高劑量卡鉑+etoposide（“串聯移植”）。中位隨訪3.3年，2年疾病控制率為60％，2年總生存率為66％。本回顧性研究排除了縱膈NSGCT，晚期復發和其他非原發性原發部位（不利）。

在來自Memorial Sloan Kettering癌症中心（MSKCC）的一項前瞻性試驗中，81名患者接受了一到兩個週期的紫杉醇加cyclophosphamide，接著是三個療程的高劑量卡鉑+etoposide作為第一次搶救。中位數為5年，56％的患者仍無疾病。該研究排除了患有睾丸原發腫瘤的患者，這些患者對於第一線化療具有先前的完全反應或具有陰性標記的部分反應，但包括縱膈NSGCT，晚期復發和其他非原發性原發部位的患者。

最近一項來自MD安德森癌症中心的前瞻性試驗顯示，對於符合Beyer評分的鉑類化療之難治性或高風險標準的患者，在第一次HDCT中使用gemcitabine, docetaxel, melphalan 與carboplatin，然後使用cyclophosphamide，發現了新的HDCT方案的顯著活性，第二次HDCT期間卡鉑和etoposide需要在未來的隨機臨床試驗中進行評估。

第二次和隨後的複發

常規第二線化療後復發的患者，例如長春花鹼，異環磷酰胺和順鉑或TIP可考慮用於HDCT-ASCT。然而，與首次復發的患者相比，這些患者有更多的化療後遺症，如化療引起的周邊神經病變、腎功能不全和性能狀態下降，導致HDCT-ASCT的併發症發生率和死亡率高。第二線治療或HDCT-ASCT後的常規化療通常是姑息性的。 NCCN指南認可的方案包括gemcitabine and oxaliplatin; gemcitabine和 paclitaxel; gemcitabine, oxaliplatin, paclitaxe l和口服 etoposide。

分子標靶療法尚未在生殖細胞腫瘤的治療中具有確定的作用。在復發或難治性生殖細胞腫瘤中有兩項已發表的sunitinib研究。來自加拿大泌尿腫瘤學組和德國睾丸癌研究組的一項研究發現32例接受sunitinib治療的難治性生殖細胞腫瘤患者中有3例確診和1例未經證實的部分反應（13％）。來自MSKCC的另一項研究發現10名接受sunitinib治療的高度難治性生殖細胞腫瘤患者沒有反應，儘管4名患者的血清腫瘤標誌物有所下降。細胞週期蛋白依賴性激酶4/6的抑制劑在無法切除的畸胎瘤患者中表現出活性，導致臨床試驗。應鼓勵患有化療難治性生殖細胞腫瘤的患者參與臨床試驗。

鑑於在廣泛的液體和實體腫瘤中導入免疫檢查點抑制劑療法。在一系列140例睾丸生殖細胞腫瘤患者中，包括第一期和晚期疾病，在睾丸切除標本中評估通過免疫組織化學檢測的程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）表達。大多數患有精原細胞瘤的患者與正常睾丸組織相比，NSGCT具有顯著表達增加的情況，與使用該研究的切點的較低水平的患者相比，具有PD-L1較高表達水平的患者俱有較差的結果。在Vanderbilt大學的一系列研究中，研究人員評估了35名生殖細胞腫瘤患者，其中11名患有精原細胞瘤，24名患有非精原細胞瘤，包括第1至3期疾病的混合物。利用多重熒光免疫化學和基因表達分析，研究人員發現與非精原細胞瘤相比，精原細胞瘤具有更高的PD-L1表達率和程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）和PD-L1相互作用，更高分期的癌疾病中其T調節群體增加的趨勢。。抗PD-1藥物pembrolizumab的初步臨床試驗經驗令人失望，10名患者中有0名在鉑類難治性環境中有所反應。

化療後的搶救手術

化療後持續存在的殘餘病灶應盡可能手術切除。在復發性或難治性疾病的情況下通常存在活性的腫瘤，即使腫瘤標誌物在化學療法上已經正常化。當腫瘤標誌物降至平台但未正常化時，手術以消除所有活性的疾病是一個考慮因素。大約20％的患者手術搶救成功。 AFP升高和hCG正常的患者與hCG升高或升高的患者相比，手術預後更好。當挽救化療後手術顯示活性的生殖細胞惡性腫瘤時，輔助化療不知道是否可以改善預後。

晚期復發性非精原細胞生殖細胞腫瘤

大多數NSGCT復發在化療後2至3年內出現。只有約2％的患者在2年後復發。這些晚期復發似乎對後續化療的敏感性低於早期復發。在緩慢生長和解剖學上可切除的情況下，手術是可以治愈。治療必須個體化。

儘管晚期復發是具有較低化學敏感性的一群，但曾經有過完全反應。應始終考慮手術並將其作為整體治療計劃的一部分進行整合。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會http://www.cancerinfotw.org，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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