確認攜帶有遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因對於癌症患者及其家人具有許多意義。攜帶有遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因的非癌症患者發現自己好似處於不確定的狀況中，也很擔心自己的近親的結局與後果；因此，面對攜帶有遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因者，必須有堅實的臨床處置配套和諮詢基礎。

建議遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因帶因者應高及早進行風險降低和癌症篩檢，以利癌症早期發現及診斷。諮詢和治療的方式根據患者的個人癌症史、，年齡，生育計劃和風險認知等而進行調整。

一般建議完成既定生產後，可以接受預防性雙側輸卵管卵巢切除術，如此可將卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的風險降低80％，而雙側乳房切除術也可將患乳癌的風險降低90％。如果沒有預防性手術的情況，則建議遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因帶因的女性進行更嚴謹的乳房和婦科篩檢計劃。

也有人建議採取化學預防癌症的措施，但到目前為止，tamoxifen是停經前婦女中唯一被證實的選擇。預防性tamoxifen可以將乳癌的總發生率降低38％，荷爾蒙受體陽性乳癌風險降低50％，對於具有遺傳性BRCA2突變基因的個體這種介入的影響甚至更高，而對遺傳性BRCA1的影響尚不確定，這與遺傳性BRCA1突變基因衍生的癌症，幾乎完全是荷爾蒙受體陰性的基底樣乳癌有關。目前，化學預防是針對遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因帶因的高危險族群，在美國大約有15％的35-79歲女性可以考慮進行化學預防。不幸的是，由於相關的嚴重不良反應，包括對子宮內膜癌、血栓形成和白內障的風險，這種化學預防方法並不是最佳的選擇。在停經後的婦女中，芳香酶抑制劑似乎在降低乳癌的發生率方面可能是更有效，儘管在其他方面健康的婦女中，骨質缺失是其使用的一個問題。到目前為止，尚無關於將其用於遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因帶因者的確切研究數據。

DNA 雙股斷裂中的修復的缺陷使該類型癌症對如鉑類化療藥物敏感。因此，卡鉑通常被認為是HRR(同源重組修復)缺陷型之遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因帶因所衍生腫瘤的治療方法。此外，如果是荷爾蒙受體陽性的乳癌，則可能建議乳癌之內分泌治療延長治療時間。最後，在美國和歐盟，聚鉑（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑-olaparib，已被核准對於鉑類化合物之化療完全或部分反應的卵巢癌之維持治療，與遺傳性BRCA1和BRCA2突變的轉移性乳癌。

確定基因檢測出的BRCA1和BRCA2突變基因是否屬於病理性突變?

對遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因的功能和機理之理解，對於其臨床意義的確立很重要。由於遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因患者的數量越來越多，因此已經可以確地估計了遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因的致癌穿透率，並且病原性遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因的類型和位置與乳癌或卵巢癌的風險之間存在有關聯性。 LOVD，ClinVar（也包含來自乳癌信息核心數據庫的數據），UMD‑BRCA1和UMD‑BRCA2等數據庫以及BRCA1 Circos網站，包含成千上萬的遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因的資訊，提供臨床上有用的相關信息。

為了減少使用不同方法描述未明確特異性（VUS）之BRCA1和BRCA2基因的功能重要性的歧義，目前對於遺傳性BRCA1和BRCA2基因分類應基於一組通用規則。國際癌症研究機構（IARC）建議使用基於5級分類系統的分類，其中5類是致病性變異基因，4類是可能的致病性變異基因，3類是VUS，2類是類良性變異基因，類別1是良性變異基因。

分類可以根據遺傳證據（家族史、共同隔離或共同發生之分析）和/或功能數據。關於特定基因分類的規則應該由專家小組最佳化地應用。

目前有大量新出現的遺傳性乳癌及卵巢癌之易感基因變異被發現，其情況與遺傳性BRCA1和BRCA2突變基因的情況大不相同。儘管分子數據可能暗示其他基因也參與了與BRCA1或BRCA2相似的過程，或者在動物模型中已證明了其致癌作用，但具體的臨床意義仍不清楚。由於基因廣泛的異質性，單個變異基因很少見，儘管ENIGMA和COMPLEXO等國際組織之合作努力，但實際上從患者和家庭中的共隔離分析獲得有關其致病意義的可靠數據，目前是有些不可能。因此，在許多情況下，檢測出的其他變異基因最終被歸類為VUS，使患者及其醫師陷入兩難。即使對於BRCA1和BRCA2，所有檢測出的其他變異基因中仍有多達20％被歸類為VUS。面對這一挑戰，這種情況需要新的方法來確定變異基因的致病​​意義，包括遺傳變異的電腦分析和功能分析。引入提早終止密碼子或影響供體或受體剪接位點的突變，通常被認為是無效之突變基因，而在非編碼區的錯義、同義變體、框內缺失和插入或變體等，則需要進一步表徵，如下所述。

通常根據其頻率、保守性以及氨基酸變化的位置和性質來評估錯義變體，這部分可以使用一些網路資源（例如Align-GVGD，SIFT，PolyPhen，MutDB和CADD）來促進分析。通常，與疾病相關的突變比平均殘基更為保守。在特徵明確的功能結構域中改變必需氨基酸的變異基因，例如在鋅指結構域中的半胱氨酸或組氨酸，有時可被歸類為致病性的突變基因，而在特徵較差的結構域或低複雜性序列中殘基的重要性經常是難以捉摸是否為致病性的突變基因。但是，關於基因蛋白的結構數據正在迅速積累，我們預見到這將為特定致病性的突變基因的分析提供更堅實的參考依據。

大約25％的錯義和無義性突變會破壞mRNA的剪接，而對於變異基因的功能性剪接，為一般的突變與遺傳性乳癌或卵巢癌相關基因突變的功能分類提供了範例。首先，可以使用幾種Web資源來電腦模擬預測來預測特定變異基因是否可能影響拼接。

最近在Huntsman Cancer Institute（HCI）數據庫中收集了根據MaxEntScan對於BRCA1和BRCA2基因變異進行電腦評估的改進分析結果，該數據庫還提供了錯義替換嚴重度的數據，目前在電腦機模擬中，剪接像差的預測還遠遠不夠完美，因此不能用此獨立判斷。第二步，可以通過逆轉錄PCR（RT-PCR）分析或RNA測序檢查來自患者全血或組織的mRNA，以確定基因變異是否與改變的剪接有關。最後，在無法獲得mRNA的情況下，可以進行小基因剪接分析。儘管該分析檢查了人工轉錄本的表達，但小基因剪接分析還是靈敏可靠的。但是，應該提到的是，許多基因在進行剪接分析結果時應考慮廣泛的選擇性剪接。

結論與觀點

遺傳性乳癌或卵巢癌症候群(HBOC)是一種遺傳性疾病，特徵是罹患乳癌（尤其是50歲之前）和卵巢癌的風險高於正常族群。 遺傳性乳癌或卵巢癌症候群大多數病例是由某些BRCA1或BRCA2基因的特定突變（變異）引起的，但其實僅約25％的病例可歸因於BRCA1或BRCA2基因的特定突變。 患有遺傳性乳癌或卵巢癌症候群的人也可能會罹患其他類型癌症的風險增加，包括胰臟癌，前列腺癌和黑色素瘤。遺傳性乳癌或卵巢癌症候群還可以出現在控制基因組的維持性過程的其他非BRCA1和BRCA2致病性基因的突變，例如ATM，CHEK2，FANCA，FANCC，NBN，PTEN和RAD51D突變。這點在基因測序的最新進展表明，遺傳性乳癌或卵巢癌症候群具有顯著的基因座異質性，目前發現有25種以上的致病性基因的突變，大多數參與了與BRCA1和BRCA2相似的途徑。我們設想，未來幾年不僅在控制基因組的維持性過程方面，而且在其他生物途徑中，還將發現更多引起遺傳性乳癌或卵巢癌症候群(HBOC)的因素，這些新發現會大大提高了我們對基因組維持性的調控之生理學意義的理解，尤其是對同源重組修復(HRR)和複製壓力性反應的理解。儘管BRCA1和BRCA2在HRR中的作用已有很好的確立，但仍未完全了解其他新發現的遺傳性乳癌或卵巢癌症候群相關基因的功能。目前動物模型提供許多新的結構和分子數據，例如，有關DNA複製叉保護的基本發現的深入分析。總體來說，這些發現將增加針對遺傳性乳癌或卵巢癌症候群，甚至是非家族性乳癌和卵巢癌雖然與遺傳性乳癌或卵巢癌症候群同一基因變異，但只表現出體細胞、而非生殖系突變的癌症之治療靶的研發，。

透過使用多基因組分析可以更快速且經濟高效的方式識別易感性遺傳基因變異的有無，為遺傳性乳癌或卵巢癌症候群患者和家庭提供了新的介入可能性，但也給臨床處置和遺傳諮詢帶來了挑戰。要識別易感性遺傳基因變異為致病性必須有可靠的臨床證據，但我們面臨的情況是，可能無法獲得稀有變體的世代和共隔離數據。因此，如果我們不開始使用結構和功能分析來進行易感性遺傳基因變異的分類，那麼我們可能處於以下風險：在罕見的遺傳性乳癌或卵巢癌症候群表現出病理性突變基因的患者或健康攜帶者可能會被排除了化學預防、標靶治療和癌症篩檢的既定程序之外。從該領域的最新發展來看，累積更可靠的功能數據似乎是可行的，因為廣泛的基因座異質性似乎集中在可以在體外重建的相對少量的基因組維持途徑上。顯然，將易感性遺傳基因變異錯誤的歸類，會對患者有害，因此應格外小心，謹慎尋求獲得國際機構認可符合高規格標準之分析實驗室。

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