血液腫瘤科 陳駿逸醫師

腸道益生菌能夠轉化人體無法直接利用的植物纖維素和多醣，進而影響消化、吸收、代謝和免疫等生理功能，且腸道益生菌與代謝疾病（例如肥胖、第2型糖尿病、脂肪肝）、消化系統疾病、過敏與自體免疫疾病、癌症、神經退化性疾病與憂鬱症等息息相關。於是，使用個人化腸道益生菌，可以正確且積極地調整腸道微生物相的多樣性，以及調整各菌種間的比例，來促進抗癌免疫力。

CIK(細胞激素誘導殺手)細胞是透過擴增週邊血液中的單核細胞產生，進而讓其具有天然的T 細胞受體(TCR)和自然殺手細胞的受體 (NKR)，可以進行癌症識別功能的 T 細胞混合物。 CIK細胞療法已用於實體瘤和血液癌症。然而搭配個人化益生菌的使用，可否促進CIK細胞療法的抗癌效果?

例如:腸道益生菌中的丁酸梭菌，許多人可能都搞不清楚這是甚麼；但如果改稱其為”妙利散”，相信有許多人都知道。這是一支早在 1933 年由日本研發出的益生菌，其菌株命名為 CBM588。這支益生菌除了平時可用作維護腸道菌相健康以外，由於其對於抗生素有良好的耐受性，可以預防或緩解因為抗生素治療所引發的腹瀉問題。

另外，近來腦腸軸的觀念大行其道，臨床研究也發現丁酸梭菌與抗憂鬱藥物一同服用時，能夠有效緩解憂鬱症狀。更令人驚奇的是，同時使用丁酸梭菌可以大幅增加免疫檢查點抑制劑的反應率。在 Nature Medicine 發表的臨床一期報告顯示，在腎臟癌4期的病人中，如果單獨使用免疫檢查點抑制劑，腫瘤治療的反應率大約為 20%，符合一般的預期。但如果同時使用免疫檢查點抑制劑加上口服腸道益生菌中的丁酸梭菌，能夠大幅地增加治療反應率至大約 6成以上。

發表在2024年International Journal of Biological Sciences醫學期刊上的一篇研究，致力於探討腸道益生菌搭配CIK細胞治療，能否強化CIK細胞之抑制大腸直腸癌細胞發生腹膜癌轉移和肝轉移的抗癌能力。該研究使用裸鼠之腸癌轉移腹膜癌變和腸癌肝轉移的平台，證明益生菌搭配CIK細胞治療，可以相較於單純只用一種CIK細胞或腸道益生菌療法，更為減少大腸直腸癌細胞發生腹膜轉移和肝轉移的出現。

也就是倘若CIK細胞療法，可以搭配個人化腸道益生菌(經過自動化微流體生物晶片之嚴謹平台分析後，所客製化出的益生菌)，可否更顯著地抑制大腸直腸癌細胞的生長、增殖、腹膜轉移和肝轉移與存活方面，都顯著優於單獨使用任何一種療法，主要透過下調癌細胞的增殖和存活訊號路徑。

而越來越多的研究證實，癌症免疫治療是繼手術、化療、標靶治療和放射治療之後，第五大的癌症標準治療方式。與其他四種療法不同，癌症免疫療法主要著重於增強病患本身免疫的系統抗癌能力，而不是直接殺死癌細胞。而重建癌友之抗癌免疫力的在台灣也可行的方式，則是免疫細胞療法。事實上，體外輸入之CIK免疫細胞療法，可以透過搭配腸道益生菌的共同合作，進而活化免疫細胞，來消除癌細胞。

而該研究發現到，搭配個人化的腸道益生菌可以顯著抑制大腸直腸癌細胞的活力、癌細胞聚落的形成，以及癌細胞遷移和侵襲能力。與沒有搭配個人化腸道益生菌相比，搭配個人化腸道益生菌治療後之癌細胞，癌細胞粒腺體中的細胞色素C之表達（粒線體完整性的指標）會明顯降低。

使用較低劑量數目之CIK 細胞（1:1比例）治療，抑制大腸直腸癌細胞的能力會出現顯著地減少；但如果改用較高劑量CIK細胞（1:10）搭配個人化的腸道益生菌治療的癌細胞，抑制大腸直腸癌細胞的能力會出現顯著地提高。

首先，體外研究表明，較高劑量CIK細胞（1:10）搭配個人化的腸道益生菌治療的組合，在抑制大腸直腸癌的細胞活力、癌細胞聚落的形成與增殖、癌細胞的轉移和生物活性能力等各方面，都會顯著優於單獨使用其中一種的治療。

其次，CIK細胞療法與個人化的腸道益生菌，在減弱大腸直腸癌適應性免疫抗性的生物標記，和介導大腸直腸癌細胞生物學和存活功能的訊號傳遞路徑方面，具有相似的抗癌活性。

第三，體內實驗發現，益生菌或CIK細胞療法都能夠顯著抑制大腸直腸癌細胞的活性和轉移能力，而這兩種治療方案相結合可以進一步地加大其抑制了大腸直腸癌活性和轉移能力。大腸直腸癌細胞之存活和增殖訊號，會被益生菌或 CIK 細胞療法顯著地去抑制，並且當這兩種治療方案的結合，則可以更進一步強化其抑制，導致大腸直腸癌細胞的凋亡和死亡增加。

大腸直腸癌細胞之轉移仍然是癌症相關死亡的主要原因，且造成長期存活率非常低，這表明晚期大腸直腸癌的治療仍然是一項艱鉅的挑戰，這促使醫生為晚期大腸直腸癌患者制定更為創新的治療方案。

有趣的是，越來越多的證據表明，益生菌可以藉由幾種可能的機制在預防和抑制大腸直腸癌的方面發揮關鍵作用，包括:

1. (1)腸道菌群的變化，
2. (2)抑制致癌化合物，
3. (3)與致病和腐敗微生物群進行競爭、
4. (4)上調宿主的免疫反應、
5. (5)透過調節細胞凋亡來抑制癌細胞的分化和增殖活性、
6. (6)抑制酪胺酸激酶訊號路徑。

此外，先前的許多研究表明，輸入體外擴增的CIK細胞可以有效消除癌細胞。大腸直腸癌之細胞株（即 HCT 116 和 SW620）的細胞活力、生長、增殖、遷移和侵襲能力，都可被益生菌或 CIK 細胞給顯著抑制，同時也發現以劑量依賴性方式去顯著且逐步地抑制上述的指標。

重要的是，當益生菌和 CIK 細胞療法結合，在抑制大腸直腸癌細胞之細胞株（即 HCT 116 和 SW620）中上述指標方面，提供了更大的控制效果。此外，體外研究證實，當益生菌和 CIK 細胞療法結合，應用於大腸直腸癌細胞之細胞株的治療上，更能有效增強了細胞的凋亡和粒線體的損傷，導致大腸直腸癌細胞死亡。因此，進行動物模型研究去測試益生菌和 CIK 細胞療法結合治療的方案，對抑制大腸直腸癌細胞之腹膜和肝臟轉移的效果。

當益生菌和 CIK 細胞療法結合，會更加地去抑制大腸直腸癌細胞的增殖、粒線體之完整性。與沒有搭配個人化腸道益生菌者相比，益生菌治療後癌細胞中粒線體的完整性會明顯被破壞。使用較低劑量數目之CIK 細胞（1:1比例）治療大腸直腸癌細胞後，這種粒線體完整性破壞的情形會更為顯著；而在使用較高劑量數目之CIK 細胞（1:10比例）治療，或是使用較低劑量數目之CIK 細胞（1:1比例）搭配益生菌的治療，都會讓大腸直腸癌細胞中，粒線體的完整性會更加地明顯被破壞，其中以益生菌搭配較高劑量數目之CIK 細胞（1:10比例）治療後的大腸直腸癌細胞，其效果是最為明顯

益生菌或CIK 細胞療法對抑制大腸直腸癌細胞的免疫逃脫、遷移，和死亡相關生物標記的蛋白質表現的影響。為了闡明益生菌和CIK細胞療法對調節大腸直腸癌細胞之細胞株（即 HCT 116 和 SW620）中，大腸直腸癌細胞的免疫逃脫和遷移相關生物標記蛋白水平的影響。

免疫抑制（即適應性免疫抵抗）之指標:PD-L1，和整合素黏著斑激酶:FAK的蛋白表達相關蛋白酪胺酸激酶，在傳遞訊號以介導多種功能（包括癌細胞之增殖、遷移、黏附和存活）中起著至關重要的作用，在大腸直腸癌細胞之細胞株（即 HCT 116 和 SW620）中，益生菌的治療均可以顯著抑制PD-L1的蛋白表達與FAK蛋白酪氨酸激酶。此外，這兩個參數於CIK 細胞治療後，也會進一步顯著地降低，尤其是在較高劑量數目之CIK 細胞（1:10比例）治療後。有趣的是，益生菌和CIK 細胞聯合治療後會進一步去加強抑制大腸直腸癌細胞之細胞株（即 HCT 116 和 SW620）中的PD-L1 和FAK，尤其是在當搭配較高劑量數目之CIK 細胞（1:10比例）治療後。

益生菌或CIK 細胞療法會抑制大腸直腸癌細胞的肝臟轉移和腹膜之轉移。而透過益生菌搭配CIK 細胞治療，可以進一步顯著降低肝臟轉移和腹膜轉移之腫瘤體積。此外，未經治療的大腸直腸癌動物中所得到的腫瘤總數、腫瘤重量和腹水量，會明顯地比較多，但使用益生菌搭配CIK 細胞治療的大腸直腸癌動物中，這些參數則是明顯減少，特別是使用透過益生菌搭配高數量之CIK 細胞細胞療法。有趣的是，一些臨床試驗表明，對於晚期肺癌患者，CIK細胞療法搭配化療，會比單純化療具有更好的療效。

益生菌搭配CIK 細胞治療，會影響肝臟轉移腫瘤之PD-L1 和 FAK 的表現。

為了評估益生菌和 CIK 細胞對於抑制肝臟轉移腫瘤中之大腸直腸癌細胞的PD-L1 和 FAK 水平的影響，是最為明顯有效。

PD-L1蛋白在癌細胞的免疫逃脫（即適應性免疫抵抗）中起著根本性的作用，而FAK在傳遞與癌細胞的增殖、遷移、黏附和存活相關的傳遞信號中，有著至關重要的作用。益生菌或 CIK 細胞治療都會顯著抑制大腸直腸癌轉移至肝臟的腫瘤中 PD-L1 和 FAK 的蛋白質水平，而益生菌搭配 CIK 細胞治療則會更進一步強化這顯著抑制蛋白質水平的表現。另一方面，在接受益生菌或CIK 細胞治療的大腸直腸癌轉移至肝臟的腫瘤，細胞凋亡和DNA 損傷生物標記的蛋白質水平會顯著增加，而在接受益生菌搭配 CIK 細胞之聯合治療，對於大腸直腸癌轉移至肝臟的腫瘤細胞凋亡和DNA 損傷的生物標記蛋白質水平，會進一步地增加。益生菌治療、CIK 細胞治療以及這兩種療法的聯合治療，確實是可以顯著且逐步地提高腫瘤的消除率。

p-JAK 和p-STAT1 的蛋白質表現水平，即JAK-STAT1 訊號傳導路徑的組成部分，此在細胞的存活、增殖和腫瘤形成中起著至關重要的作用，此外，Ras/Raf/MEK/ERK的訊號通路在大腸直腸癌細胞的增殖、存活和轉移中，起著至關重要的作用。因此，我們也測量了這些訊號參數的蛋白質水平，結果顯示細胞增殖/轉移訊號傳導的四個生物標記Ras、β-Raf、p-MEK1/2和p-ERK1/2的蛋白質表現水平，表現出與各組間JAK-STAT1訊息傳遞路徑生物標記相同的模式。這樣，我們的研究結果證明，這三種癌細胞存活訊號路徑在大腸直腸癌誘導後第 28 天在肝實質中被活化。重要的是，這些訊號路徑被益生菌和 CIK 細胞顯著抑制，並被益生菌和 CIK 細胞聯合治療進一步抑制。

JAK-STAT1、PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MEK/ERK是三個重要的訊號通路，在細胞存活、增殖以及腫瘤形成、生長和轉移中發揮同樣重要的生物學作用。因此，有必要研究哪條訊號路徑在大腸直腸癌生長、轉移和存活中起著根本性的作用。因此，三個訊號傳遞路徑在大腸直腸癌中顯著地上調。然而，這三個訊息傳遞路徑會被益生菌或CIK細胞明顯地抑制，並被益生菌搭配CIK細胞聯合療法更進一步明顯地抑制。因此，這項體內研究證實了這三個訊息傳遞路徑會共同參與大腸直腸癌的生長、增殖、轉移和存活。一個獨特的發現是，這三個訊號路徑也會被益生菌或 CIK 細胞治療給它顯著抑制，而益生菌和 CIK 細胞的組合，會更進一步受到顯著抑制。

因此，益生菌 + CIK 細胞聯合的治療方療法可能成為晚期大腸直腸癌患者的創新療法，尤其是對常規療法無效的患者。

#大腸直腸癌

#腹膜轉移

#肝轉移

#腸道益生菌

#妙利散

#CIK細胞療法

#過繼性細胞療法

#大腸直腸癌癌症治療

#細胞激素誘導的殺手細胞

#NKT細胞

#免疫檢查點抑制劑

#免疫細胞治療

#癌症免疫療法

#腫瘤溫熱治療

#細胞療法陳駿逸醫師

#腫瘤溫熱治療陳駿逸醫師

#癌症細胞治療

#高禾醫院陳駿逸醫師

#衛福部台中醫院

#癌症中西醫整合陳駿逸醫師

#癌症中西醫整合治療

#cik細胞治療優點

#自動化微流體生物晶片

#癌症個人化益生菌

#台中市全方位癌症關懷協會

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

https://mycancerfree.com/contact/

更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接//www.youtube.com/@mycancerfree">https://www.youtube.com/@mycancerfree>

更多腫瘤治療相關資訊 請連接"陳駿逸醫師 與你癌歸於好" https://mycancerfree.com

更多癌症病友需知 請連接"全方位癌症關懷協會" https://www.cancerinfotw.org/index.php

歡迎參與臉書社團:陳駿逸醫師的用心話聊俱樂部 www.facebook.com/groups/456281992960876/