血液腫瘤科 陳駿逸醫師

人類使用熱治療癌症的最早歷史，根據考察可以追溯到古埃及。

根據記載有古埃及科學醫學方法的《埃德溫·史密斯紙莎草紙/Edwin Smith Papyrus》，早在公元前2600 年左右，有一位名叫伊姆霍特普的埃及博學家用加熱的火棍，燒掉了乳房上長出的腫塊。而公元前 2000 年，使用燒灼去局部破壞腫瘤，已經成為當時廣泛使用的癌症治療方法。

而古希臘醫者-希波克拉底在他的格言87中說道：

“藥物不能治癒的疾病，可以用刀來治愈。

”刀不能治者，火能治之。那些火不能治癒的必須被認為是不治之症”。

而在公元936－1013年：阿拉伯人就開始以燒紅的烙鐵來治療頭頸部的腫瘤。

儘管過去醫界對於免疫系統的了解還是很原始，但在 19 世紀末，醫生開始意識到熱不僅可以殺死腫瘤，好像可以驅動身體某個能力(現在知道是免疫力)，去破懷癌症。

後來也有人指出，感染有時會讓癌症緩解。 1866年，德國的Busch醫生曾經報告說，他的惡性肉瘤病人在感染丹毒後兩年內，腫瘤竟然完全消失。

他的學生，外科醫生 William Coley 看了這份並報告後，決定進一步研究這一個現象，從 1890 年代開始，Coley醫生用各種以他自己名字命名的 Coley 毒素，一種細菌的萃取物，竟然治療了近 900 名無法手術的癌症患者。事實上，Coley 毒素治療療效斐然，有超過 60% 的腫瘤消退率，以及超過 20% 的治癒率，這項大規模的試驗，成為第一個有記錄的癌症免疫療法之研究而後是聞名。由於Coley醫生治療的癌症患者，在整個治療過程中都會出現持續性的發燒，這讓Coley醫生當時也發覺到熱治療癌症的潛力。

事實上，後來發現 5 年存活率與達到的Coley 毒素治療後造成體溫升高的程度，有直接的關係 。當發燒超過38.5°C的患者，其5年存活率高達60%，而發燒低於38.5°C的患者之存活率僅只有28%。當時尚不清楚高燒帶來的更好療效是來自發燒本身，還是因為更強的免疫反應所引起的高燒。

儘管無法區分發燒的影響還是感染的影響，Coley醫生的發現至少引起了醫界對提高體溫去治療癌症的科學興趣，不僅透過發燒，還可以透過全身性地加熱（這點在生理上與發燒，機制是不同的），來誘導抗癌作用。有趣的是，現代的癌症免疫療法和腫瘤溫熱治療都起源於 Coley 的同一個研究的發想，這促使最終發現腫瘤溫熱治療，除了局部消融腫瘤的功效之外的功效，還必須要依賴腫瘤溫熱治療所誘導之免疫活化。

1913 年，William Mayo 記錄了一些有關局部腫瘤溫熱治療之影響，與臨床觀察結果的直接相關性。當他在陰道子宮切除術之前用燒灼器加熱子宮頸的腫瘤時，他發現手術後癌細胞的擴散會減少，癌症治癒率會提高。但重要的是，他觀察到“最終的治療成績幾乎沒有任何差異”，除非他在局部腫瘤溫熱治療和手術切除之間，留出了足夠的時間。雖然報告沒有描述加熱溫度或持續時間等治療的細節，但這個發現告訴了醫界，他的治療效果的改善，絕對不僅僅是因為透過對腫瘤加熱去更徹底地殺死捱細胞。相反地，在腫瘤溫熱治療後與手術切除之前，需要有相當的尖閣時間，讓身體去誘發另外一種抗癌機制，而現在認為這很應該是抗癌免疫力的活化。

儘管William Mayo的發現確實令人感到性份無比，但直到最近才進一步有人指出，在手術前給予局部加熱腫瘤的動作，方能去刺激身體固有的抗腫瘤的免疫反應，將腫瘤持續一段時間維持在特定高的溫度，並在治療期間精確測量溫度的技術可能也是達成此一機制活化的關鍵。

直到1970年代後，科學家開始透過細胞、分子等腫瘤微環境的實驗，來探討為什麼使用加熱可以殺死腫瘤。醫界發現加熱的溫度一旦達到42.5℃，則癌細胞會開始死亡，且加熱的溫度愈高，殺死等量腫瘤所需要的時間愈短。例如43℃加熱4小時殺死癌細胞的量，約等於54℃加熱3秒鐘，或是57℃加熱1秒鐘。由此可見熱治療所要的熱劑量，最主要掌控的變因有兩種：時間與溫度，掌控好此兩項因素，就能有效的殺死腫瘤細胞。

而目前台灣採用的腫瘤溫熱治療的設備，普遍上以歐美設計和生產的高溫熱療設備品質比較有保障，能夠保持適當的加熱溫度，卻又同時進行非照射部位的冷卻紓緩，不會傷及皮膚表面或腫瘤附近的健康組織，屬於非入侵性的治療方法，相對安全而且幾乎無特別之副作用。

用熱治療癌是需要有充足的臨床經驗、精準控制的加熱技術及儀器設備，以及合併其它癌症治療，才能發揮事半功倍之效，目前有下列問題需要突破：

1. 如何把熱這療更好地去投放到患者身上？

目前正朝向將熱源順著腫瘤的形狀分布投放到患者身上，且需要更能屏蔽保護腫瘤周圍正常組織的方向前進，此治療方式可以使腫瘤接受到熱治療更為集中，除了提高腫瘤的控制率外，亦能減少正常組織的損害。

2. 測量溫度有沒有更準確或有效率的辦法？

準確量測溫度，是溫熱治療科學化的關鍵技術。現有的技術已經能夠直接或間接的估算熱治療區域的溫度與熱劑量之分布範圍，目前可以用加上磁振造影之非侵入性的測溫技術，準確得知全面性了解熱治療腫瘤的等溫曲線圖。

3. 是否有更適宜的影像導引之加熱方式？

依照不同部位、不同器官，不同腫瘤病灶，搭載最適合的影像導引之加熱，甚至功能性的醫學影像，是確保「精準熱治療」執行品質的要件，也是未來發展的方向。

4. 可否利用熱來幫助抗癌藥物更精準利釋放在腫瘤位置？

讓藥物只有在加熱的地方才會被釋放，例如抗玵藥物可以包裝入載體，使用奈米微粒、微脂體，通過熱來驅動，在需要治療的指定區域內釋放藥物，增加局部藥物的濃度，並減少其它部位的藥物暴露，使藥物達到最大的療效。

5. 熱與免疫療法的搭配研究

目前當紅的免疫治療，其平均治療反應率僅約兩成。因此，如何篩選有效的病人族群以及嘗試合併其它治療以提升免疫治療的效果是目前努力的方向。基礎研究顯示，適當的”熱”能啟動身體免疫，提高免疫細胞辨識腫瘤抗原的能力。目前重點著重在如何改造腫瘤細胞微環境，讓免疫細胞可以更接近辨認腫瘤，以期能提升免疫治療的效果。熱治療與免疫藥物與細胞治療的聯合應用，更能發揮事半功倍之效。

6. 開發更多臨床適應症

因熱治療技術在良性腫瘤與轉移性腫瘤治療上已經取得良好成效，故現階段正積極發展熱治療應用於惡性腫瘤的根治性治療上，包括乳癌、攝護腺癌、肝癌與胰臟癌等，均有早期臨床試驗在進行中；另外，也積極研究配合其他治療方式應用於腦部疾病、血栓溶解、心臟疾病、神經退化疾病的應用。

#Edwin Smith Papyrus

#Coley

#希波克拉底

#癌症熱治療

#免疫治療

#腫瘤溫熱治療

#熱活化免疫力

#PD-L1

#免疫檢查點抑制劑

#免疫細胞治療

#腫瘤電熱療

#癌症細胞治療

#高禾醫院陳駿逸醫師

#衛福部台中醫院

#癌症中西醫整合陳駿逸醫師

#癌症中西醫整合治療

#cik細胞治療優點

#自動化微流體生物晶片

#癌症個人化益生菌

#台中市全方位癌症關懷協會

更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接//www.youtube.com/@mycancerfree">https://www.youtube.com/@mycancerfree>

更多腫瘤治療相關資訊 請連接"陳駿逸醫師 與你癌歸於好" https://mycancerfree.com

更多癌症病友需知 請連接"全方位癌症關懷協會" https://www.cancerinfotw.org/index.php

歡迎參與臉書社團:陳駿逸醫師的用心話聊俱樂部 www.facebook.com/groups/456281992960876/癌症免疫療法

腫瘤溫熱治療