西元1941年Huggins醫師等人透過了繁雜的臨床研究，終於率先證實雌激素(女性荷爾蒙)與手術去勢(切除睪丸)可以用來治療晚期攝護腺癌。由於他們對攝護腺癌治療的卓越研究成果，Huggins與另一位攝護腺癌權威Schally分別因為相關研究成就獲得1966年、1977年諾貝爾生理學和醫學獎。如今回首過往以來，攝護腺癌荷爾蒙治療的發展轉眼間已經有75個年頭。

不可諱言的，攝護腺癌的荷爾蒙治療治療開創了惡性固態腫瘤荷爾蒙治療的濫觴；現在連乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌也都有荷爾蒙治療可以發揮的空間。

目前關於荷爾蒙敏感型前攝護腺癌的荷爾蒙治療主要方法，包括：

①    去勢治療：手術去除產生睾固酮的器官或抑制產生睾固酮器官的功能，包括外科手術去勢或內科藥物去勢法（包括GnRHa和雌激素）；

②    抗雄性激素藥物治療：應用抗雄性激素藥物競爭性阻斷雄性激素與攝護腺癌細胞上雄性激素受體(AR)的結合；

③    最大化之雄性激素阻斷療法：上述兩種療法合併，也就是去勢治療聯合抗雄性激素藥物治療；

攝護腺癌是目前全球男性第二高發生率的惡性腫瘤，根據GLOBOCAN 2012的資料，每年新診斷的攝護腺癌大約有110萬人，占男性每年新診斷的癌症15%，；估計每年因攝護腺癌死亡約30萬人，占男性癌症死亡患者的6.6%，位居各類癌症死亡率的第五位。

已開發國家每年新診斷的病例數占總體攝護腺癌的70%，這顯示攝護腺癌發病率確實存在著明顯的地理與種族差異。在西方已開發國家，例如在美國攝護腺癌居男性癌症發病率第一位，2015年新診斷的攝護腺癌人數大約為22萬人）。而 亞洲攝護腺癌的發病率著實遠遠低於歐美國家，但是近年來呈現上升的趨勢；例如中國，根據其國家癌症中心的最新資料，攝護腺癌自2008年起已經成為泌尿系統中發病率最高的癌症，2009年的攝護腺癌發病率達到9.92/10萬，在男性惡性腫瘤發病榜排名是排第6位。

生理情況下攝護腺細胞的生長、功能及增殖高度依賴於雄性激素的刺激。儘管睾固酮本身不會致癌，但是睾固酮對於攝護腺癌的發生、發展是必需的。然而睾固酮的製造多來自於睾丸，其中5-10%的睾固酮不是來自睪丸而是來自於腎上腺。睾固酮的分泌由下視丘-腦下垂體-性腺軸所調控。下視丘產生促黃體生成激素釋放激素(LHRH)， LHRH會刺激腦下垂體細胞製造濾泡刺激素(FSH)和卵泡刺激素(LH)，LH會刺激睾丸的間質細胞產生睾固酮。所以如果攝護腺癌細胞沒有了睾固酮，不被睾固酮刺激，攝護腺癌就會自行凋亡。

這樣的觀念一直到1941年才有臨床案例得到實證。

西元1941年3月Huggins和Hodges首先提出了應用雌激素(女性荷爾蒙)與手術去勢(切除睪丸)可以用來治療晚期攝護腺癌，發表了對轉移性攝護腺癌患者血清酸性磷酸酶 (acid phosphatase)影響的臨床研究結果。Huggins醫師的研究共有8為轉移性攝護腺癌有骨轉移的患者，血清酸性磷酸酶均在20 U／100 ml以上，治療後8例攝護腺癌癌患者均有血清酸性磷酸酶數值明顯下降的情況。該年8月Huggins等又報告了使用雙側睾丸切除術治療21例晚期攝護腺癌的研究結果， 發現90％患者的血清酸性磷酸酶數值明顯下降，七成的患者出現臨床症狀明顯緩解。Huggins當時宣稱荷爾蒙治療方法對於晚期攝護腺癌患者治療有其有效性與安全性，從此該治療方法便成為荷爾蒙治療敏感型前攝護腺癌晚期攝護腺癌的標準去勢療法之一。

後來由於該項研究發現在攝護腺癌治療的開創性意義，Huggins獲得1966年諾貝爾生理學和醫學獎。後續的臨床研究也發現去勢手術後12小時內，患者血清中睾固酮數值降至去勢水平以下。由於手術去勢可以在很短的時間內將患者睾固酮達到去勢的水準，因此可以有效且迅速緩解臨床症狀。但是去勢手術是不可逆的，且對攝護腺癌患者心理有被閹割之負面影響。

雖然1941年Huggins等率先嘗試應用雌激素或／手術去勢治療晚期攝護腺癌患者，並取得良好臨床效果，但是當時人們對於攝護腺癌癌生物學行為的認識還是相當短淺的，也沒有認識到攝護腺癌癌的雄性激素之高度依賴性。當時如果診斷為攝護腺癌，往往意味著患者已經被預判了死刑，因為患者通常在1-2年內死亡。

自1941年發現雌激素和去勢手術有同樣的去勢效果後，人工合成的雌激素便開始用於晚期攝護腺癌的治療。該類藥物通過對下視丘-腦下垂體-性腺軸的回饋抑制作用來抑制腦下垂體前葉釋放黃體生成激素，繼而減少睾固酮的製造，而達到餒科藥物去勢的作用。五十年前使用最為普遍的雌激素藥物為diethylstilbestrol (DES)。1960年代，美國退伍軍人泌尿外科協作組（Veterans Administration Cooperative Urological Research Group）領導了3個有關diethylstilbestrol在晚期攝護腺癌患者的研究，結果發現diethylstilbestrol有明顯的心血管毒性與血栓風險，從此該藥一般不作為第一線晚期攝護腺癌的標準治療；而且該藥在1970年代起逐漸被停止使用。

1971年Schally從下視丘中萃取到性腺激素釋放激素（gonadotrophin—releasing hormone agonist，GnRH），並發現了該激素的作用。Schally也因此獲得1977年諾貝爾生理學和醫學獎。而人工合成的性腺激素釋放激素刺激劑（gonadotrophin—releasing hormone agonist，GnRHa）與腦下垂體親合力極強，與腦下垂體中的受體結合後，會使卵泡刺激素的釋放量比正常增加了15～20倍。在持續給藥後的最初2周內，LH和睾固酮分泌增加，隨之腦下垂體中的卵泡刺激素耗竭，並且使腦垂體中的GnRH受體表達功能下降，遂導致腦下垂體對內源性GnRH結合能力下降，從而抑制腦下垂體分泌LH，由於睾丸中Ledig細胞缺乏LH的刺激，導致其製造的血清睾固酮分泌減少，並逐漸下降到去勢水準。

於是乎於1980年代起，性腺激素釋放激素刺激劑（gonadotrophin—releasing hormone agonist，GnRHa）的研製成功，開啟了性腺激素釋放激素刺激劑用於攝護腺癌的新紀元，並成為激素敏感型晚期攝護腺癌的第一線標準治療。一般來說，第1次使用GnRHa後，第1周血清睾酮水平反而升高，約需2-4周後血清睾固酮才會下降到去勢水準，繼續長期使用GnRHa治療，可使患者血清睾固酮維持在去勢水準，從而達到充分的內科藥物去勢。藥物去勢治療的風險主要來自於第1次注射用藥後血清睾固酮會產生過渡性的上升，可能反而會導致患者臨床症狀加重。因此，性腺激素釋放激素刺激劑目前禁止對晚期攝護腺癌伴有脊髓壓迫、尿路阻塞的急症患者使用這種藥物作為初步治療，對於這類患者為了減輕這一副作用，可以在使用這類藥物前2周或當日開始, 同時給予抗雄性激素藥物至注射後2周，方可使用，性腺激素釋放激素刺激劑，以減少睾固酮過渡性的上升所導致的病情加劇，臨床上稱為flare-up。

一項對比手術去勢與藥物去勢去勢的綜合性分析報告指出，對於攝護腺癌患者使用GnRHa與睾丸手術切除相比，總體生存率兩者間並無統計學顯著性差異。目前GnRHa被推薦用於荷爾蒙敏感型前攝護腺癌的第一線標準治療。目前常用的GnRHa包括leuprorelin、goserelintriptorelin等，常用劑型有每1個月使用與每3個月使用；每3個月使用劑型臨床使用顯得更加方便一些。

1960年代末期，3個不同的研究分別發現了雄性激素受體，並找到了雄性激素受體的結構；對於雄性激素受體研究的不斷進步也促進了抗雄性素藥物的開發。根據其分子結構的不同，分為類固醇類和非類固醇類兩種。類固醇類藥物在體內有黃體素活性，而非類固醇類藥物在體內無黃體素活性，所以只能通過與雄性激素受體結合而阻斷雄性激素的促癌作用。

而Cyproterone acetate(CPA)為類固醇類抗雄性素藥物的代表性藥物。類固醇類抗雄性素藥物主要通過以下三個途徑發揮抗雄性素作用：

①
過負向反饋作用減少下視丘的GnRH的釋放，從而減少睾固酮的產生；

②
直接阻斷抗雄性素受體；

③
高濃度的CPA對攝護腺癌細胞有直接細胞毒殺作用。

非類固醇類抗雄性素藥物(nonsteroidal antiandrogens，NSAA)會競爭性抑制睾固酮及其代謝物雙氫睾酮與雄性素受體的結合，從而阻斷雄性素促癌作用。1989年美國FDA批准了第一個類固醇類抗雄性素藥物藥物Flutamide；後來其他同類抗雄性素藥物相繼問世：bicalutamide和ninutamide。而有一項針對2717例晚期攝護腺癌患者8項臨床試驗所做的綜合分析發現，與去勢治療（手術去勢、diethylstilbestrol或GnRHa）相比，單用非類固醇類抗雄性素藥物其整體存活率比較差。因此目前治療共識都不推薦單一抗雄性素藥物治療方案用於轉移性攝護腺癌。

關於最大化之雄性素阻斷療法（Maxium Androgen Blockade, MAB），也就是去勢治療聯合抗雄性激素藥物治療的使用。其理論基礎是睾固酮多半來源於睾丸的製造，剩餘5-10%的睾固酮是來自於腎上腺。所以無論外科手術會內科藥物去勢治療雖然可以顯著抑制睾丸來源的睾固酮，但腎上腺所產生的睾固酮仍然可以發揮作用。因此在去勢治療的基礎上，增加一種雄性素藥物來阻斷腎上腺來源的睾固酮發揮作用，以達到聯合或最大化之雄性素阻斷。1983年Labrie等人首次報告了最大化之雄性素阻斷療法用於治療晚期攝護腺癌。2000年在《Lancet雜誌》發表了針對最大化之雄性素阻斷療法對比單純去勢療法的分析研究報告，收錄了八千餘例攝護腺癌患者的27項臨床試驗進行分析。其中的抗雄性素類藥物既包括類固醇類抗雄性藥物，也包括非類固醇類抗雄性藥物。總體結果發現最大化之雄性素阻斷療法與單純去勢療法其5年總生存率分別為25.4%和23.6%。其中20%的患者使用類固醇類抗雄性藥物，最大化之雄性素阻斷療法當中使用類固醇類抗雄性藥物的病人與單純去勢療法組5年總生存率分別為15.4%和18.1%,兩者並無顯著性的差異，最大化之雄性素阻斷療法當中提示使用類固醇類抗雄性藥物不能改善生存。但是最大化之雄性素阻斷療法當中提示使用非類固醇類抗雄性藥物則有顯著差別，與單純去勢組5年總生存率分別為27.6%和24.7%。

另外，性腺激素釋放激素拮抗劑（gonadotrophin—releasing hormone antagonist），由於此類藥物能競爭性對抗內源性GnRH與腦下垂體受體結合，快速降低血清中睾固酮水準，因此不會像使用性腺激素釋放激素促進劑時產生睾固酮過渡性的上升所導致的病情加劇，產生臨床上之flare-up。性腺激素釋放激素拮抗劑中的Abarelix，臨床研究已經證實了與性腺激素釋放激素促進劑相比，Abarelix也可以同樣有效得達到去勢的水準和降低血清PSA水平；但是由於其會常導致嚴重的過敏反應，因此收到過美國FDA的警告導致該藥研發終止並從此下市。 而另一個性腺激素釋放激素拮抗劑的Degarelix，Degarelix是一個可以每個月皮下注射的促性腺激素釋放激素拮抗劑；絕大多數患者在3天內達到去勢水準；但該藥對比性腺激素釋放激素促進劑相比，是否有臨床上的優效性尚待證實。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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