2010年開始，癌症免疫治療讓癌症治療出現了革命性的進展。2011年，免疫檢查點抑制劑CTLA-4抑制劑Yervoy (Ipilimumab, 益伏)首先獲得美國FDA核准，成為全球首個上市的免疫檢查點抑制劑，開創了癌症免疫治療新紀元。

免疫治療不同於傳統的抗癌藥物，乃是透過重新啟動患者自身的免疫系統來攻擊腫瘤，而且如果免疫治療有反映的患者，可以獲得長期的疾病控制。於是2013年《Science》雜誌正式將癌症免疫治療封為醫學界的“重大突破”，正式開啟了癌症免疫治療的濫觴。

繼往開來，於西元2014年， Nivolumab(opdivo、保疾伏、納武單抗)成為全世界第一個核准上市的PD-1抑制劑免疫治療藥物。節制2017年9月，美國FDA已經核准了5個PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，分別為Nivolumab，Pembrolizumab(keytruda、吉舒達、健痊得、派姆單抗)，Atezolizumab(Tecentiriq、癌自禦、阿特朱單抗)，Avelumab(Bavencio)和Durvalumab（IMFINZI）。

近年來，免疫治療引發了當今癌症治療的重大突破。甚至在2017年，美國FDA已經核准免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab在dMMR（錯配修復基因缺陷）或MSI-H（高度微衛星不穩定性）患者中使用，這是首個美國FDA針對腫瘤之生物標記、而不是發病部位所核准的藥物。PD-1免疫檢查點抑制劑抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab當然也適用於MSI-H或dMMR轉移性的大腸直腸癌，讓大腸直腸癌也有機會恭逢大免疫時代。

癌細胞本身的DNA複製和修復機制功能如果有缺失，會導致新抗原的大量出現以及突變的積累。如果大腸直腸癌本身有dMMR（錯配修復基因缺陷）或MSI-H（高度微衛星不穩定性）腫瘤，其DNA修復功能會有缺陷，如此便會具有較高的腫瘤突變負荷(TMB)，因而產生較多的新抗原，造成癌細胞周遭的免疫細胞浸潤增加，但為什麼這群環繞於癌細胞周圍的免疫細胞最後沒有堅守岡位，來個癌細胞大屠殺呢?其實是癌細胞讓免疫細胞的正常攻擊癌細胞的功能給卡住了，主要是癌細胞靠著對於免疫檢查點機制上做手腳，讓免疫細胞本來該有的男子漢氣概給消風了，讓他們軟弱無力，怠惰職守。這也就是免疫檢查點抑制劑用於dMMR（錯配修復基因缺陷）或MSI-H（高度微衛星不穩定性）腫瘤有著有利的立論基礎。

精準醫療，開啟了精準免疫治療的新紀元

2015年美國臨床腫瘤醫學會ASCO年會上公佈了Keynote-016研究報告，其結果也同時發表在醫學最高殿堂之《新英格蘭醫學雜誌》上。這是人類有史以來首次透過尋找到特定基因，進而精準地找到對育免疫檢查點抑制劑特別有效的族群。

而2017年5月，美國FDA首度核准免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab用於確定有高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因有缺陷（dMMR）的成人和兒童之晚期或轉移性實體癌症患者，建議對於目前使用現有標準治療方法後病情惡化而且無其它可行治療方案時。而對於晚期大腸直腸癌而言，則指的是在氟尿嘧啶(5-Fu)、oxaliplatin和irinotecan治療後病情惡化，且確定有高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因有缺陷（dMMR）者，則可以考慮用Pembrolizumab。

2017年7月，美國FDA根據Checkmate 142鄰床誓言的結果，也核准了另一個免疫檢查點抑制劑Nivolumab也可以用於氟尿嘧啶(5-Fu)、oxaliplatin和irinotecan治療後病情惡化，且確定有高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因有缺陷（dMMR）者，則可以考慮使用。而國際治療共識NCCN也在同一時間進行了重要的新建議，Pembrolizumab和Nivolumab用於已經接受過多重治療且是高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因有缺陷（dMMR）的晚期大腸直腸癌患者。

晚期大腸直腸癌免疫治療的後MSI-H/dMMR時代 該如何因應??

當下，晚期大腸直腸癌患者的已經進入免疫治療可以使用的時代，然而如何進一步提高現有免疫治療的療效呢？如何尋找dMMR以外的其他適用免疫治療的族群？如何變原本低免疫原性的癌症（冷腫瘤）變為高免疫原性的癌症(熱腫瘤）?

以下是可能的對策:

1. 合併多種的免疫治療：如同其它癌症，在晚期大腸直腸癌免疫治療領域，也有免疫雙藥物之合併治療，例如CheckMate-142臨床試驗，就是一項評估Nivolumab搭配Ipilimumab用於dMMR/MSI-H晚期大腸直腸癌的第二期研究。

2. 免疫治療合併特定標靶治療：目前已經有PD-L1免疫檢查點抑制劑搭配MEK抑制劑，這也在晚期大腸直腸癌患者已經進行了研究，使用於晚期大腸直腸癌患者微衛星穩定性(MMR)，並且獲得了重大的找到突破。2016年美國臨床腫瘤醫學會ASCO年會上公佈了PD-L1免疫檢查點抑制劑Atezolizumab 搭配 Cobimetinib(MEK抑制劑)，可以用於微衛星穩定性（MMS）或錯配修復基因無缺陷（MMR）的晚期大腸直腸癌患者 。目前，也有一項相類似的第3期隨機性臨床試驗正在進行，收錄了已經歷經多重治療的晚期大腸直腸癌患者，隨機給予atezolizumab搭配cobimetinib或單用多靶點之regofranib的標靶治療。

3. 免疫治療合併化療：2017年的美國臨床腫瘤醫學會ASCO年會上，有一項第2期之單臂研究，使用Pembrolizumab搭配化療方案mFOLFOX6，該項研究試圖分析微衛星穩定性（MMS）晚期大腸直腸癌患者中找到重大的突破。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議，懇請不吝指教。

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