免疫檢查點PD-1是免疫球蛋白超家族中的第1型膜蛋白的一種，其生理作用主要在限制由發炎反應或感染所致的免疫誘導的組織損傷中發揮著重要作用。

目前，臨床已經明確地免疫檢查抑制劑點可以利用針對PD-1或PD-L1的單株抗體阻斷配體和受體的相互作用，進而重新活化並且促使T細胞攻擊癌細胞。CTLA-4也能夠拮抗T細胞功能，其單株抗體ipililumab和隨後出現的抗PD-1單株抗體pembrolizumab ,nivolumab，可以延長轉移性黑色素瘤患者的生存期。

臨床研究結果表示晚期非小細胞肺癌患者可以從PD-1阻斷劑pembrolizumab治療中獲得疾病控制，晚期肺鱗癌和非鱗狀非小細胞肺癌患者可以從nivolumab治療中獲得疾病控制，因而這兩種藥物均被美國FDA核准可以用於晚期非小細胞肺癌的第二線治療。

而PD-1阻斷劑治療晚期非小細胞肺癌患者可以達到20%的完全緩解率，而且一部分接受免疫檢查點抑制劑治療的患者可以獲得長久的治療反應。

Garon等人的研究發現，利用免疫組織化學染色法檢測癌細胞的PD-L1表達率，如果表達率≥50%的腫瘤對PD-1阻斷劑pembrolizumab治療的有效率會明顯地高於PD-L1表達率低於50%的腫瘤。相較之下，nivolumab在非鱗狀非小細胞肺癌患者中的有效率更高，這類患者只要≥1%的腫瘤細胞有PD-L1表達陽性即可以。這種PD-L1表達率差別影響到不同免疫檢查點藥物的療效，目前看來可能與單株抗體克隆製作時的組合方式以及篩選患者所使用的伴隨分子診斷檢測技術不同有關聯。

之前有研究報導PD-L1陽性腫瘤的其PD-1阻斷劑治療的有效率為31%-52%，但是，PD-L1表達陰性的腫瘤超過也有16%會出現治療效果。這也表明PD-L1表達陽性可能高度預示患者更可能從相應PD-1阻斷劑治療中獲得幫忙，但是PD-L1表達陰性並不能完全預測其PD-1阻斷劑治療失效的情況。

利用免疫組織化學染色法檢測癌細胞的PD-L1表達，是否能當作免疫檢查點抑制劑治療有關的生物標誌呢?

PD-L1表達於非小細胞肺癌細胞以及免疫浸潤細胞之樹突狀細胞、抗原表達細胞、T淋巴細胞等細胞膜表面。PD-1是PD-L1的接受體，表達於腫瘤浸潤淋巴細胞，主要是CD4 的T細胞，T和B的調節細胞，NK細胞，單核細胞，以及樹突狀細胞。PD-L1一旦與PD-1結合，PD-1可以抑制使得T細胞活化相關的激酶。

腫瘤細胞表面免疫檢查點及其免疫基質成分的表達，主要涉及兩種機制：分別是癌基因訊號和炎症反應的訊號。腫瘤細胞可以表達多種配體和受體，在多個水平下去阻斷免疫檢查點可以增強抗腫瘤免疫應答效應。PD-1/PD-L1可以共同活化HSP-2磷酸酶，該酶可使PI3K去磷酸化，從而下調AKT表達。

Brambilla和Ming等人發現，20%的肺癌細胞表達PD-L1（表達率≥20%，強度為2+—3+），29%的免疫基質細胞（T細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞）表達率≥10%，強度為2+—3+。僅有9%的非小細胞肺癌患者腫瘤細胞和免疫細胞上同時表達PD-L1，而兩類細胞均不表達的占20.7%。無論採取線性還是其他方法分析，PD-L1的表達量（無論是腫瘤細胞還是基質細胞）與非小細胞肺癌預後均無關聯。只有免疫PD-L1的表達與更強的免疫浸潤是相關的。

然而Garon等提出了PD-L1表達量最佳的判定標準，腫瘤細胞PD-L1表達率≥50%時，PD-1阻斷劑pembrolizumab治療的有效率最高，可以高達45%。

腫瘤異質性是肺癌的一大特點，PD-L1在腫瘤中表達的變異性就是具有典型的異質性，PD-L1陽性的免疫細胞也是如此。因此將PD-L1作為PD-1阻斷劑最終的療效預測引子，仍然面臨許多問題需要解決。此外，在少數研究已經發現腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-L1表達量比其在癌細胞表面的表達量更具有預測療效的價值，但最佳臨界值尚不明確。

目前看來癌細胞表面PD-L1表達對免疫檢查點抑制劑的肺癌療效具有可以參考的預測作用。利用藥物特異性檢驗，且對PD-1阻斷劑pembrolizumab還進行組織學特異性檢驗分析發現，PD-L1表達陽性者療效比較好。在檢測PD-L1表達狀態時應該至少對100個腫瘤細胞和免疫細胞膜表面的分子標誌進行檢測評價。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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