當前癌症免疫治療風潮正夯，肺癌、黑色素瘤、頭頸癌等大有斬獲，而台灣女性最多受害者的乳癌，為何一直靜悄悄，是沒有發揮的餘地嗎?還是正在發展還未成熟呢?腫瘤浸潤淋巴細胞對乳癌治療反應的預測一直是很有潛力的領域，乳癌相關抗原疫苗，乳癌治療的免疫檢查點抑制劑以及乳癌其他的免疫治療將於本文一一進行相關描述。

眾所周知，癌症的發生會使身體產生免疫反應來抵抗癌細胞的進展。

當然在乳癌中，癌細胞的進展和身體免疫系統兩者之間的關係越來越被了解。癌細胞周遭的微環境(micro-environment)中有多種能夠控制癌細胞生長的免疫細胞系統。傳統化療和新穎的標靶治療目前發現都有或多或少地能夠調節機體免疫環境。與化傳統化療、放療等直接殺傷癌細胞的治癌方法不同的是，免疫治療其作用機轉是重新激發人體自身的對抗癌細胞的能力，而非直接攻殺癌細胞，有點類似”以固有免疫細胞來攻擊癌細胞”，而非”以外來毒性物質來攻擊癌細胞”。所以，免疫治療的專一性很高，對正常組織損傷程度相對較小。因此，針對患者的免疫系統，通過免疫治療的各種方法來調節其在腫瘤微環境以及宿主中的作用。

而免疫治療與其相應的作用機制，是否可以提供乳癌治療新的方向。本文將腫瘤浸潤淋巴細胞、乳癌相關抗原疫苗、免疫檢查點抑制劑以及乳癌其他的免疫治療將於本文一一進行相關描述。

腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL, tumor infiltrating lymphocyte,TIL)

乳癌細胞生長的周遭微環境(micro-environment)中有:包括成纖維細胞、內皮細胞、免疫細胞和脂肪細胞等所謂的基質細胞(stromal cell)與細胞外基質的成分，它們共同作用已影響乳癌細胞的發生與進展。

其中，抗腫瘤的”正義”免疫細胞和相關分子與抑制免疫的”邪惡”免疫細胞和相關分子，共同架構了乳癌的免疫微環境。免疫系統雖然應該可以在此微環境中發揮抗癌的作用，然而免疫細之胞產生的整體影響是由不同”派別”之基質細胞分佈和整體的免疫環境所共同決定的。

乳癌中的腫瘤浸潤淋巴細胞是以T淋巴細胞為主（約占75%），其次是B淋巴細胞（<20%）、單核細胞（<10%）和自然殺手細胞（<5%）所共同浸潤腫瘤所組成。T淋巴細胞又可分為CD4+幫手型T細胞（Th）、CD8+細胞毒殺型T細胞和CD4+調節型T細胞（又名Treg）。

而幫手型T細胞中部分具有啟動免疫的效應，部分則具有抑制免疫的效應。CD8+淋巴細胞是腫瘤特異性細胞後天免疫的重要關鍵，其CD8+細胞毒殺型T細胞之腫瘤浸潤往往表示會有較好的預後和病理學完全緩解比例（pCR），尤其是在荷爾蒙受體陰性的乳癌。

另一方面，調節型T細胞（又名Treg）則透過提升免疫耐受狀態來影響抗腫瘤作用。例如:化療藥物紫杉醇類和蒽環類藥物均可以通過降低局部Tregs的數量，從而降低FOXP3引起的抗腫瘤免疫抑制，達到加強抗腫瘤免疫的效果；乳癌型手術前之新輔助化療後的病理學完全緩解比例也被發現與腫瘤中浸潤的調節型T細胞之數量下降具有高度相關性。 而B淋巴細胞和後天性體液免疫反應部分，乳癌細胞生長的周遭微環境(micro-environment)中B淋巴細胞比例高通常有更好的預後，尤其是在高度增殖度的腫瘤中，例如三陰性乳癌（triple-negative breast cancer，TNBC），但有資料顯示，有種名為腫瘤誘發的調節性B淋巴細胞，反而可以通過刺激T細胞轉變為Tregs而促進乳癌的轉移。

另外，腫瘤相關巨噬細胞(Tumor Associated Macrophage,TAM)是腫瘤微環境中的一種相當重要的炎性細胞，同時具有異質性。怎麼說呢?血液中的單核細胞在不同刺激下，腫瘤相關巨噬細胞會分化成為不同表型之M1和M2型腫瘤相關巨噬細胞。目前認為，M1型巨噬細胞在機體免受感染和阻殺腫瘤細胞中有重要的作用。而M2型巨噬細胞通過多種機制促進乳癌的血管生成、腫瘤浸潤與轉移與抑制T淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應。

已經有許多臨床試驗證明腫瘤浸潤淋巴細胞，可預測荷爾蒙受體陰性或三陰性乳癌患者對於手術前新輔助化療的反應。正因為上述之腫瘤周遭免疫微環境具有多樣性，沒有證據顯示這些不同的免疫細胞比腫瘤浸潤淋巴細胞水準具有更高的預後判斷價值。

乳癌相關抗原（tumor-associated antigens，TAA）疫苗

癌症疫苗透過機體主動免疫的形式，誘導體液免疫或者細胞免疫機制來殺傷癌細胞，抑制腫瘤的生長、轉移及復發。目前腫瘤疫苗已在部分臨床試驗中取得成效，並且將其與化療及放療結合，以增強免疫調節的作用。

而目前乳癌疫苗的發展需要具備有兩大條件：

1. 擁有合適、高效的抗原表達系統；
2. 要有足夠特異和高效的抗原。

抗原表達主要通過是樹突細胞、全腫瘤細胞、多胜肽相關抗原和病毒質粒等四種方式進行。其中，多胜肽疫苗因其構造相對簡單，易於大量生產和純化而受到關注，而最常見的乳癌相關多胜肽抗原主要源自HER2/neu、黏蛋白1（mucin1，MUC1）等。

1. HER-2/neu多胜肽疫苗

HER-2/neu是185kDa的蛋白質接受體，與表皮生長因子受體(EGFR)同源，25%的乳癌屬於HER2陽性。

如今HER-2/neu多胜肽疫苗以E75、GP2、AE37這三種疫苗的研究較多，並且已經在乳癌2期臨床試驗中顯示其有效性。E75是一種人類白血球抗原(HLA) A2/A3限制的HER-2/neu多胜肽。E75多胜肽疫苗可以有效地刺激E75特異性的細胞毒殺性T細胞的擴增，而間接達到抗癌治療的目的。NeuVax疫苗是一種含有衍生自HER-2的E75多胜肽，研究表明其毒性低，5年疾病控制率達89.7%，而對照組則有80.2%，並且接受最適當之生物學劑量的患者其臨床獲益最大。

另外來自於HER-2/neu橫跨膜部分的GP2多胜肽相較於E75多胜肽疫苗而言，其免疫抗原性更強，而且能刺激機體產生更強的HER-2/neu特異性的免疫反應，再者局部及全身的免疫不良反應更輕。已經有研究顯示，GP2疫苗能夠刺激CD8+淋巴細胞來裂解HER-2/neu過度表達的乳癌細胞，從而可能使得其在HER-2/neu陽性乳癌中取得效果。

AE37是一種由15個氨基酸組成的多胜肽抗原，通過與特殊生物技術，可以增強CD4+淋巴細胞活性，並且能夠與HER-2的主要組織相容性複合體-Ⅱ（MHC-Ⅱ）結合，最終可以產生持久的HER-2特異性的免疫反應，目前發現AE37疫苗可提高基底型三陰性乳癌(basal-like TNBC）組織內CD8+淋巴細胞的數量，而其他亞型的乳癌並沒有，似乎在相對治療資源較少的基底型三陰性乳癌，可能會有所貢獻。

2. MUC1多胜肽疫苗

MUC1是一種表達於乳腺、胰腺導管上皮細胞、肺和胃腸道的一種膜相關糖蛋白，同時在黏膜保護、信號傳導和免疫系統調節中有重要的作用。超過70%的上皮細胞癌症有表達MUC1，使得該抗原成為了疫苗治療的潛在作用點。例如，MUC1的人類源化特異性抗體可以引起細胞毒殺型T細胞浸潤於乳癌細胞中，活化免疫，逆轉免疫耐受情況，並且發揮免疫治療的作用。一項隨機性雙盲臨床研究，乳癌患者皮下注射MUC1多胜肽疫苗，並追蹤12~15年，發現接受免疫療法組復發率為12.5％，而在安慰劑組其復發率為60％。並且注射MUC1多胜肽疫苗未出現毒性和自體免疫反應。

乳癌免疫檢查點抑制劑

T淋巴細胞由腫瘤抗原和組織相容性複合體分子互相結合後始啟動，這個過程透過許多個受體與配體的結合而調控。腫瘤微環境中的多種細胞表面可攜帶免疫檢查點的受體或配體。這些細胞包括效應T淋巴細胞、Treg、巨噬細胞、纖維母細胞和腫瘤細胞自身。這些調控通路發揮了雙向調節T淋巴細胞的作用。

免疫檢查點活化劑包括一些作用於OX-40和CD137的分子，以及能夠促進腫瘤特異性T淋巴細胞活化和成熟的分子。而免疫檢查點的抑制劑包括作用於抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程式性死亡因子1（programmed death 1，PD-1）與淋巴細胞啟動基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3）的藥物，目的是解除此類檢查點對T淋巴細胞活性的負向調控作用，增強T淋巴細胞對腫瘤的殺傷作用。

1. 抑制PD-1的免疫檢查點抑制劑

PD-1主要表達於活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞和巨噬細胞之表面。在正常情況下，PD-1通過與其PD-L1配體相結合而抑制T淋巴細胞的功能，同時促進Treg的功能來抑制自身的免疫反應，防止身體出現自體免疫性疾病的發生。

而在癌症中，腫瘤組織巧妙地反其道而行去利用PD-1的表達，也會對癌細胞周免微環境中的免疫反應產生抑制作用。因此，阻斷PD-1/PD-L1受體與配體相結合相互作用，便會減輕免疫的抑制作用，同時增強腫瘤特異性T淋巴細胞的活性。目前，抑制PD-1的免疫檢查點抑制劑已經在多種晚期癌症中大有收穫，例如:Nivolumab在晚期黑色素瘤和轉移性非小細胞肺癌患者的治療中取得了良好的生存期延長。

乳癌也有這些藥物發展的空間嗎?有學者發現在管腔 B型、HER2陽性和基底型三陰性乳癌患者中，若其腫瘤組織中的腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)高度表達PD-1者，存活率較差，可能有部分乳癌可能會對抑制PD-1的免疫檢查點抑制劑有效。隨後，有學者研究發現PD1在三陰性乳癌中有約20%的患者會表達，似乎又讓抑制PD-1的免疫檢查點抑制劑有望成為三陰性腺癌的治療選項。而初期臨床試驗結果發現，27例復發或者轉移的三陰性乳癌患者，使用抑制PD-1的免疫檢查點抑制劑pembrolizumab後，腫瘤完全緩解有1例，部分緩解4例，7例處於疾病穩定狀態。越來越多的臨床試驗項目將進一步探討抑制PD-1的免疫檢查點抑制劑在乳癌中的療效。

2.抑制CTLA-4的免疫檢查點抑制劑

CTLA-4是一種抑制性的免疫接受體，與其配體CD80和CD86結合發揮免疫抑制的效應。CTLA-4能夠下調CD4+Th1淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞的功能，反而會增強Treg的免疫抑制作用。目前有兩種抑制CTLA-4的免疫檢查點抑制劑，其中ipilimumab已經獲得台灣FDA核准可以用於沒有治療過或難治性的轉移性黑色素瘤。而tremelimumab，雖然沒有核准可使用於臨床，但已經在多種癌症進行臨床試驗中。

一項針對晚期乳癌患者的初期臨床試驗中發現，合併使用tremelimumab和芳香環酶抑制劑exemestane可以使42%患者的病情達到穩定，並且發現患者血中檢測到表達出誘導性T細胞共同刺激分子的CD4+和CD8+T細胞增多。與傳統的化療藥物相比，出現了多一些的自體免疫相關的副作用，包括結腸炎、腦下垂體炎、肝炎和甲狀腺炎等。另外值得注意的是，抑制CTLA-4的免疫檢查點抑制劑聯合基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）抑制劑可以使小鼠乳癌的微血管密度減低，延緩腫瘤的生長，並且降低肝轉移和肺轉移。

3.抑制LAG-3的免疫檢查點抑制劑

中國製造的IMP321已經於澳洲針對黑色素瘤患者進行1期臨床試驗。IMP321是一種基因重組可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白，同時作為T淋巴細胞免疫啟動劑，與主要組織相容性複合體-Ⅱ(MHCⅡ)高度親和性，能夠活化抗原表達細胞（APC）和記憶型T淋巴細胞。另外已經有研究發現，在太平洋紫杉醇單藥治療6個療程後，每兩周皮下注射IMP321一次，使活化的抗原表達細胞數量、自然殺手細胞，CD8+毒殺型T細胞的比例升高，並且副作用少，6個月疾病控制率達90%。

乳癌治療和免疫系統的關係

要知道免疫微環境並不是一個靜態的系統，而是隨著癌症治療介入後會有所變化。而化療會干擾癌細胞的DNA複製，進而造成DNA損傷而誘導癌細胞凋亡，但已經有研究證實，部分化療藥物的抗癌作用也是可以通過免疫系統的調節而發揮的，例如紫杉醇類化療會增加腫瘤浸潤淋巴細胞TILs、樹突狀細胞比例的增加、CD8+毒殺型T細胞增強等。另一方面HER2標靶藥物trastuzumab可以通過干擾HER-2信號來達到抗腫瘤的目的，另外trastuzumab也可通過降低循環血液中的Tregs來調節免疫活性，同時也增加了CD8、CD4的T淋巴細胞和自然殺手細胞的活性。著名的FinHER研究分析了HER-2陽性乳癌患者使用trastuzumab治療後的腫瘤浸潤淋巴細胞的水平，結果顯示，trastuzumab的臨床效益和免疫反應關係密切，而且患者的預後與trastuzumab後續之免疫反應的強弱息息相關。同時，trastuzumab可以調節腫瘤周遭微環境的CTLA4和PD-1，trastuzumab免疫調節的作用，應該也是其治療HER-2陽性乳癌的重要機轉之一。正因如此，乳癌治療藥物同樣也可以作為免疫調節劑發揮作用。

高度異質性的乳癌疾病與免疫系統的關係，似乎越來越清楚，腫瘤微環境中存在多種具有雙向調節作用的免疫細胞，而化療和標靶治療可以針對免疫系統進行調節，從而改善患者的預後，因此瞭解乳癌病患的免疫反應狀態，能夠精準地判斷預後，並且據此針對不同類型的患者選擇合適的治療策略，進一步達成優質的個體化治療。

儘管如此，要實現乳癌的免疫治療目前還存在著許多障礙，例如尚無有效的生物標記可以用於預測免疫檢查點抑制劑的效果；而免疫治療能否誘導長期的抗腫瘤作用以獲得持續的臨床效益目前還未知；不同臨床分期的乳癌患者應選擇哪種免疫治療方法來達到最佳的臨床治療效果。未來，進一步探究乳癌化療、標靶治療與體內免疫系統三者的相互關係，應該是解決這些難題的重要基礎。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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