免疫治療抗藥性的問題有望是日後免疫治療大軍開進臨床治療後會遇到的一個大問題，2016年已經有研究在探討晚期黑色素瘤接受抗PD-1免疫治療後出現後天性抗藥性的機制為何?該項研究成果發表在《The New England Journal of Medicine》。該項研究透過搜集黑色素瘤病人pembrolizumab治療前及復發後組織標本，採用全外顯子測序技術，分析比較了pembrolizumab（keytruda）治療前及復發抗藥後腫瘤細胞的全基因組序列。

該研究從15例接受pembrolizumab治療並出現局部緩解及復發進展的黑色素瘤患者中篩選出4例患者，對其治療前及復發耐藥後腫瘤標本進行全外顯子測序。作者首先對4例篩選患者不同治療時段（baseline，active response 和relapse）的腫瘤標本進行相關免疫分子檢測。結果提示基礎狀態下PD-L1與CD8+ T細胞主要共同存在於腫瘤外侵犯的邊緣，當腫瘤獲得有效控制時則主要表現為CD8+ T細胞明顯增多，而當腫瘤出現復發進展時，腫瘤細胞PD-L1表達陰性，腫瘤邊緣的巨噬細胞及基質細胞PD-L1表達陽性。不同治療時間點PD-L1及CD8表達的動態變化也反應了機體免疫微環境發生了相對應的改變。

研究者分析腫瘤標本的基因定序，結果發現第1號患者及第2號患者復發後腫瘤標本分別存在有JAK1及JAK2基因突變，且都同時伴有相同染色體雜合性缺失（Lossof heterozygosity，LOH）。而進一步從體外細胞實驗探討了JAK1/JAK2基因功能缺失對機體免疫抗腫瘤反應的影響。結果分析復發後黑色素瘤細胞株JAK2突變與野生行黑色素瘤細胞株相比較，Interferon(IFN)-γ訊號傳遞路徑失去活化以及免疫相關分子PD-L1和MHC-I表達下調。

第3號病人復發抗藥後其腫瘤外顯子基因定序發現有B2M基因的突變，B2M是MHC-I分子的組成部分，在免疫治療抗原提呈的過程中發揮著重要作用，所以B2M基因缺陷是免疫治療後天性抗藥性的一個重要機轉。且該例患者基線及復發腫瘤MHC-II均表達陰性，提示在MHC-I功能缺陷的狀態下，MHC-II分子也無法發揮代償作用。因此，研究團隊認為B2M基因的突變可能是導致該名患者出現pembrolizumab治療抗藥性的主要原因。

所以該項研究結果，發現其中兩個出現pembrolizumab治療抗藥性的患者，其腫瘤發生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷，第三個患者則出現B2M基因突變。JAK1和JAK2基因參與免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用，而B2M基因則是通過影響抗原提呈從而影響免疫系統對腫瘤細胞的識別。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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