歐洲藥品管理局（EMA）於2016年5月21日宣布，批准Nivolumab(Opdivo)可以用於治療鱗狀非小細胞肺癌的上市許可申請。 這是繼美國FDA後，EMA亦也建議批准Nivolumb治療鱗狀非小細胞肺癌的晚期患者或曾接受化療的患者。而Nivolumb是全世界第一個獲准可以用於治療肺癌的免疫治療藥物。

而2016年5月底的美國臨床腫瘤醫學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的論壇上，來自西班牙馬德里Universitario Doce de Octubre醫院的Luis Paz-Ares教授，特別報告了關於Nivolumab延長非鱗狀非小細胞肺癌患者生存時間的重要研究，研究顯示Nivolumab對於非鱗狀非小細胞肺癌有效，對於以鉑類為基礎的化療失敗的晚期患者，使用Nivolumab治療，患者平均存活時間較傳統化療歐洲紫杉醇Docetaxel，可以延長3個月的生存時間。

肺癌是全球最常見的致命癌症，每年造成160萬死亡。肺癌是許多國家癌症死亡的首要原因，而非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，大約佔了肺癌約85％。 Luis Paz-Ares教授的研究共收錄了了582例晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者，將其隨機分配使用免疫藥物Nivolumab治療組或傳統化療Docetaxel治療組。結果顯示免疫藥物Nivolumab治療組的腫瘤緩解率高於傳統化療Docetaxel治療組。免疫藥物Nivolumab治療組的中位生存期為12.2月，，而傳統化療Docetaxel治療組中位生存期為9.4月。而且整體來說，患者對免疫藥物Nivolumab治療的耐受性好，僅有十分之一患者出現嚴重副作用，而傳統化療Docetaxel治療組中則有超過半數的患者出現嚴重副作用。

在黑色素瘤這一適應症上，Nivolumab 與Pembrolizumab二者均可作為第一線療法使用，由於Pembrolizumab不受限於患者BRAF突變狀態限制，所以黑色素瘤患者人群的覆蓋多於Nivolumab。

而非小細胞肺癌患者群體遠大于黑色素瘤，Pembrolizumab則受到患者必須符合PD-L1陽性表達的限制，所以使用Pembrolizumab需要先檢測PD-L1表達，所以其應用上不如Nivolumab使用起來靈活。這也是Nivolumab為何雖然在美國上市時間晚Pembrolizumab3個月，但營業額反而比Pembrolizumab多的一個主要原因。

肺癌是全球第一大腫瘤死亡原因，每年因肺癌死亡人數大約為150萬人。非小細胞肺癌患者是最常見的肺癌類型，大約占全部肺癌人數的85%。肺癌患者的生存率取決於腫瘤確診的時間和分期。總體而言，第一期非小細胞肺癌患者的5年生存率為47%~50%，第四期非小細胞肺癌患者的5年生存率僅2%。因此如果能夠成為非小細胞肺癌患者第一線療法，對於Nivolumab 與Pembrolizumab提升的癌症免疫療法市場佔有額有極大的刺激作用。

不過Nivolumab 與Pembrolizumab目前均可以作為非小細胞肺癌之第二線治療，但兩個藥品目前急切地想升級成為非小細胞肺癌之第一線療法。

CheckMate-012是一項多臂設計的Ib期臨床研究，主要評估 Nivolumab單藥治療以及 Nivolumab與其他藥物聯用於第一線治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性，研究主要目標在於探討Nivolumab的安全性，次要目標才是探討腫瘤緩客觀緩解率以及24周無疾病惡化生存期。探索性終點目標則包括總生存期（OS）以及不同PD-L1表達水平下的治療效果。

CheckMate-012中Nivolumab用於第一線治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性資料

CheckMate-012研究還探討了PD-L1表達水平對Nivolumab治療效果的影響，見下表。

PD-L1表達水準對Nivolumab療效的影響

註：ipilimumab每12周注射一次組的PD-L1陽性表達率為68%；ipilimumab 每6周注射一次組組的PD-L1陽性表達率為77%。

在安全性方面，以上3組都沒有治療相關的死亡事件發生；每2周注射一次nivolumab與每6周注射一次ipilimumab是最理想化的給藥組合方案，最常見的不良事件包括皮膚反應（36%）、胃腸道反應（23%）、內分泌系統反應（20%）、呼吸系統反應（6%），但以上不良反應中屬於嚴重程度的發生率均都小於5%。

PembrolizumabKEYNOTE-021研究

2016年6月4日公佈Pembrolizumab與標準化療聯用（其中一組還與bevacizumab聯用）用於第一線治療未接受過化療的不可手術切除或轉移性EGFR陰性和ALK陰性的晚期非小細胞肺癌，這就是KEYNOTE-021研究，KEYNOTE-021是一項第1/2期、多中心、開放標籤、隨機、多佇列、概念性驗證臨床試驗。

Group A（不對患者進行病理組織檢查區分）的給藥方案為：每3周注射一次pembrolizumab 2或10mg/kg搭配化療卡鉑（AUC 6）與紫杉醇200mg/m2治療4個療程，之後使用pembrolizumab進行維持治療；

Group B（非鱗狀非小細胞肺癌）的給藥方案為：每3周注射一次pembrolizumab 2或10mg/kg搭配化療卡鉑（AUC 6）與紫杉醇200mg/m2，再加上抗血管新生標靶bevacizumab15mg/kg治療4個療程，之後使用pembrolizumab與bevacizumab進行維持治療；

Group C（非鱗狀非小細胞肺癌）的給藥方案為：每3周注射一次pembrolizumab 2或10mg/kg搭配化療卡鉑（AUC 6）與Pemtrexed 500mg/m2治療4個療程，之後使用pembrolizumab與Pemtrexed進行維持治療。

KEYNOTE-021研究的主要目標在探討腫瘤緩客觀緩解率（overall response rate, ORR），第一年的前18周內每6周評估一次，之後每9周評估一次。次要目標在探討包括總生存期、疾病控制時間和反應持續時間。具體資料見下表：

Pembrolizumab第一線治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性資料

KEYNOTE-021研究還探討了PD-L1表達水平對各治療組總反應率的影響。PD-L1表達水平的高低以“腫瘤比例評分（tumor proportion scores，TPS）”進行定義，包括高表達（≥50%），陽性表達（TPS ≥1%）和陰性表達三種情況。具體資料見下表：

不同PD-L1表達水平下Pembrolizumab治療的總腫瘤緩客觀緩解率

在安全性方面，KEYNOTE-021研究未發現任何治療相關的死亡事件發生，Group B有1例發生嚴重心包積液的患者死亡，但並非治療引起。

已經在先前已經接受過治療的晚期非小細胞肺癌患者中啟動了2項第三期臨床試驗。KEYNOTE-189研究將探討pembrolizumab搭配化療鉑類與Pemtrexed療對非鱗狀晚期非小細胞肺癌患者的治療效果。KEYNOTE-407研究將探討pembrolizumab搭配化療鉑類與紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇對鱗狀晚期非小細胞肺癌患者的治療效果。

關於兩項Nivolumab 與Pembrolizumab的第一線治療研究的討論

CheckMate-012研究和 KEYNOTE-021研究的主要目標均在探討安全性。兩項研究都沒有出現治療相關的死亡事件。CheckMate-012研究發現嚴重不良事件之不良事件發生率為19%~37%，反觀KEYNOTE-021研究嚴重不良事件之不良事件發生率發生率為56%~71%，由於KEYNOTE-021研究室探討Pembrolizumab是與化療併用，自然有這個結果也不奇怪。

研究次要目標均在探討療效資料，Nivolumab用於第一線治療期非小細胞肺癌患者的腫瘤客觀緩解率為23%~47%，而且Nivolumab與Ipililumab合用則明顯優於Nivolumab單用。Pembrolizumab用於第一線治療期非小細胞肺癌患者的腫瘤客觀緩解率為48%~71%。KEYNOTE-021研究中，Group C的總體腫瘤客觀緩解率最高（高達71%），有1例完全應答，而且已經獲得10.2個月的中位疾病控制時間的資料；而CheckMate-012研究中，被認為是最佳給藥組合方案的；每2周注射一次nivolumab與每6周注射一次ipilimumab治療組合方案已經完成追蹤，但中位疾病控制時間的資料截至目前無止尚未獲得。

另外從PD-L1表達水平對於治療效果的影響來看，我們可以看到Nivolumab的治療效果與PD-L1的表達也有密切相關的關係，腫瘤客觀緩解率和疾病控制時間都有很明顯的梯度遞增的趨勢。相反的，Pembrolizumab的治療效果則與PD-L1的表達水準關係不是很大。

Nivolumab 是全球第一個獲准使用的PD-1單株抗體，目前已在51個國家核准上市。迄今為止，Nivolumab已經獲得包括經典型何杰金氏淋巴瘤等四大適應症，後面還有頭頸癌、肝癌、胃癌等多個適應症正在進行之中，外界對Nivolumab的營業額最高值的預測高達130億美元。

Pembrolizumab是在美國首個獲批的PD-1單株抗體，上市時間領先於Pembrolizumab ，但後來的表現不如Nivolumab強勢。Pembrolizumab的臨床實驗覆蓋了30多種癌症，大約有270項臨床試驗正在進行，其中超過100項都是Pembrolizumab與其他治療藥物的聯用研究，但Pembrolizumab目前僅取得黑色素瘤和肺癌兩大適應症；所以財經公司對Pembrolizumab的2020年銷售預測大約只有50億美元。

CheckMate-012研究為nivolumab與ipilimumab用於第一線治療晚期非小細胞肺癌提供了強有力的資料支援，也進一步從綜合安全性和療效資料考慮，確認了每2周注射一次nivolumab與每6周注射一次ipilimumab治療組方案是最理想的給藥方案，nivolumab與ipilimumab有希望成為晚期非小細胞肺癌患者。

Pembrolizumab搭配化療，也很有可能成為晚期非小細胞肺癌患者第一線治療選擇的一項重要選擇。KEYNOTE-021研究也讓醫界認識到Pembrolizumab搭配化療的治療效果與PD-L1表達水平是無關聯性，這點為將來臨床應用提供了非常有用的資訊。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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