免疫檢查點抑制劑。目前當今最夯的癌症治療，其實是一種通過抑制T細胞或腫瘤特異性細胞上的受體分子，而影響T細胞功能的免疫調節藥物，目前藥物主要包括對抗細胞毒殺性T淋巴球抗原4（CTLA-4）的抗體（如ipilimumab）及對抗程式性細胞凋亡1/程式性細胞死亡1配體（PD-1 ligand）的單株抗體（如pembrolizumab、nivolumab）。

目前該類藥物已經在許多種類型癌症中表現出了令人驚艷的臨床試驗效果，但實務治療應用中會出現免疫相關不良反應(irAE)，有時不良反應是極為嚴重、甚至致命。因此識識出具有不良反應風險的患者並進行不良反應的預防，同時與患者及醫療團隊進行溝通並且快速辨別、治療，乃是取得最佳免疫治療效果的重點。

要知道的是，免疫檢查點抑制劑的不良反應其表現完全不同于傳統化療藥物或分子標靶藥物，免疫相關不良反應主要是其非特異性免疫活性導致的。

免疫治療相關不良反應之具體病理生理學目前尚不了解，但可能與免疫細胞滲透至正常組織有關。免疫相關不良反應可以侵犯身體任何器官及系統，但主要受連累的身體系統有皮膚、胃腸道、肝臟、肺部，腎臟、肌肉骨骼關節及中樞神經系統。

有一個很重要的困境，目前仍然無法預測哪些患者會真正地對免疫治療有效，而哪些病患又會出現免疫相關不良反應，截至目前止還無法完全地預防。

但切記要開始治療前，對患者進行風險評估絕對是關鍵性步驟。癌症治療醫師應該瞭解每一種這類藥物可能的不良反應表現，並在治療開始前詳盡掌握患者自身免疫性疾病個人史及家族史、其他合併症、目前用藥、體檢情況、實驗室檢查及影像學檢查的基礎情況。其次，一旦出現這類不良反應，臨床醫師應高度關注並立即開始治療，儘早請相關專家會診。

以下將免疫治療引起之免疫相關不良反應(irAE)做一個簡述。

皮膚不良反應

皮膚不良反應是免疫治療引起之最常見、且最早出現的免疫相關不良反應，對抗程式性細胞凋亡1/程式性細胞死亡1配體（PD-1 ligand）的單株抗體（如pembrolizumab、nivolumab）及抗CTLA-4治療（如ipilimumab）患者中的發生率分別約為30%、45%；皮膚不良反應之表現大多為輕到中度的皮疹，伴隨或不伴隨有瘙癢，一般皮疹會出現於軀幹及四肢。降低皮膚不良反應發生風險的簡單預防措施包括使用無刺激性的護膚產品，於紫外線強的時間應該儘可能避免戶外活動，另外盡量不要穿緊身或粗糙的衣物。

胃腸道不良反應

免疫治療引起之不良反應中，胃腸道不良反應居第二位常見。當使用抗CTLA-4（如ipilimumab）治療時其發生率約為30%，且似乎有劑量依賴的關係；抗PD-1治療（如pembrolizumab、nivolumab）時的發生率較低，但ipilimumab與pembrolizumab合併使用時發生率會更高、且程度更為嚴重。抗CTLA-4治療如果出現嚴重程度之腹瀉/結腸炎的患者，後續應用抗PD-1治療時則未見腹瀉或結腸炎復發。

肝臟不良反應

關於免疫治療引起之不良反應中，肝臟免疫相關不良反應則相對少見，約見於抗CTLA-4或抗PD-1治療患者的1-2%。ipilimumab所導致肝臟不良反應較抗PD-1治療多見，且有劑量依賴的關係，也就是較高劑量的10mg/Kg相較於低的3mg/Kg而言，肝臟不良反應更加常見、且嚴重。如果ipilimumab與nivolumab合併使用時則較為常見，比例大約為15%，且半數程度為嚴重者。

肺部不良反應

與其他免疫相關不良反應有類似的情形，ipilimumab與pembrolizumab或nivolumab合併使用時，其免疫相關之肺炎不良反應的發生率最高而且程度會比較嚴重；要特別注意的是，相對而言肺炎不良反應算是少見的免疫相關不良反應，但往往卻有致命的可能性。臨床表現一般無特異性的狀況，常見有上呼吸道感染，新發咳嗽且多為持續性乾咳，呼吸困難。由於出現肺炎不良反應患者病情可以迅速惡化，因此對於所有肺炎表現的患者、包括輕微程度表現患者均應該密切觀察與追蹤。必要時會診胸腔科並進行支氣管鏡檢查；而且有時需要感染科會診，以排除不良反應其實原由於肺部感染性疾病如肺炎、卡氏肺囊蟲病、巨細胞病毒感染等，同時本身如有免疫性病變如結節病反而會因此類治療而惡化。

內分泌系統不良反應

儘管自體免疫性內分泌不良反應相較於其他免疫相關不良反應而言要少見許多，但一旦發生後果卻非常嚴重，而且有時因為不可逆性會造成終身影響，甚至有生命危險。內分泌系統不良反應表現呈現多樣性，包括急性腦垂體發炎及腦垂體機能不足（導致中樞性腎上腺機能不全、低促性腺激素型性腺功能減退、中樞性甲狀腺機能減退）、甲狀腺病變、甲狀腺功能異常等。其他內分泌系統病變如原發性腎上腺機能不全、性腺功能減退、高血鈣、第1型糖尿病等也有報導，但極為罕見。

值得注意的是要評估內分泌免疫相關不良反應時具常常會有局限性，如沒有常規進行內分泌功能異常的基礎篩查、且根據CTCAE尚不能對充分的對內分泌病變嚴重度進行分級。此外對某些疑似的內分泌免疫相關不良反應患者會在進行檢測前，經驗性地使用類固醇或其他免疫抑制劑，而且很多症狀並無特異性，這都造成了內分泌系統不良反應之評估過程中的困難。

而甲狀腺疾病可以發生於免疫治療過程中的任何時間。目前建議免疫治療前、每次藥物劑量變化前、臨床症狀懷疑甲狀腺病變時，都需進行甲狀腺功能檢查。隨著免疫治療對甲狀腺功能檢查的重視，目前發現甲狀腺功能不足的發生率比以前報導的要來得高；目前尚未出現甲狀腺功能亢進之病例。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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